Bệnh Alzheimer: Các loại thuốc mới được chấp thuận trên lâm sàng có tạo ra sự khác biệt thực sự không?

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt một số loại thuốc mới để điều trị bệnh Alzheimer kể từ năm 2021. Hầu hết các loại thuốc này là liệu pháp kháng thể nhắm vào các tập hợp protein bất thường trong não. Việc phê duyệt các nhóm thuốc này cũng từng gây ra những tranh cãi liên quan đến hiệu quả điều trị. Câu hỏi cốt lõi vẫn là: Những loại thuốc này có tạo ra sự khác biệt thực sự không?

Nguồn hình ảnh: Katiuscia Noseda/Getty Images.

Các loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer mới được chấp thuận có hiệu quả như thế nào so với kỳ vọng?

Bệnh Alzheimer là một bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến sự suy giảm dần dần và không thể phục hồi về trí nhớ, khả năng suy nghĩ và cuối cùng là khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày. Lão hóa là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây ra bệnh Alzheimer và dân số già hóa nhanh chóng đã khiến nó trở thành một cuộc khủng hoảng sức khỏe trong cộng đồng.

Vào năm 2019, 57 triệu người trên toàn cầu mắc bệnh Alzheimer và con số này dự kiến sẽ đạt 153 triệu vào năm 2050. Điều này nhấn mạnh nhu cầu về các phương pháp điều trị thay thế có thể tạo ra sự thay đổi lâu dài trong quy trình của căn bệnh này, làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Tuy nhiên, cho đến gần đây, những nỗ lực phát triển liệu pháp điều trị bệnh Alzheimer vẫn chưa thành công.

Hầu hết các nghiên cứu lâm sàng nhằm phát triển liệu pháp điều trị bệnh Alzheimer đều tập trung vào việc nhắm vào protein beta-amyloid, sự tích tụ bất thường của protein này thường được cho là nguyên nhân dẫn đến chứng rối loạn thoái hóa thần kinh này.

Sự phát triển của các phương pháp điều trị bằng kháng thể kháng amyloid đều dựa trên giả thuyết chuỗi amyloid. Theo giả thuyết này, sự tích tụ của protein beta-amyloid sẽ gây ra những thay đổi bất thường trong não, dẫn đến sự phát triển của bệnh Alzheimer. Cụ thể, sự hình thành các tập hợp beta-amyloid được cho là dẫn đến tình trạng viêm, stress oxy hóa, tổn thương tế bào thần kinh, mất các khớp thần kinh – mất sự kết nối truyền tín hiệu thông tin giữa các tế bào thần kinh, và cuối cùng là suy giảm nhận thức.

Protein beta-amyloid được hình thành sau khi protein tiền thân amyloid lớn hơn bị cắt bởi các enzyme secretase. Mỗi đơn vị của protein beta-amyloid được gọi là một monome, và các monome này có thể kết tụ lại để tạo thành các chuỗi ngắn gọi là oligome, bao gồm từ 02 đến hơn 50 monome và có thể hòa tan. Monome beta-amyloid cũng có thể kết tụ để tạo thành các nguyên sợi hòa tan lớn hơn và các sợi không hòa tan. Các sợi không hòa tan sau đó tập hợp lại để tạo thành các mảng bám trong không gian ngoại bào giữa các tế bào thần kinh. Trước đây, người ta cho rằng các mảng bám amyloid là độc hại và là nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, trong hai thập kỷ qua, các nghiên cứu Trusted Source đã chỉ ra rằng các oligomer beta-amyloid độc hại hơn các mảng bám amyloid và các oligomer có thể đóng vai trò lớn hơn trong sự phát triển của bệnh Alzheimer.

 

Thuốc điều trị bệnh Alzheimer mới được chấp thuận: Đột phá hay khởi đầu chậm?

Các kháng thể kháng amyloid donanemab, aducanumab và lecanemab là những liệu pháp duy nhất nhắm vào các tập hợp beta-amyloid được FDA chấp thuận. Các kháng thể này khác nhau về ái lực đối với các loại tập hợp khác nhau của protein beta-amyloid.

Aducanumab, một loại kháng thể nhắm vào các protein beta amyloid, đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận để điều trị bệnh Alzheimer vào năm 2021 và được coi là liệu pháp điều trị bệnh đầu tiên cho tình trạng bệnh này. FDA đã cấp phép nhanh cho Aducanumab để điều trị bệnh Alzheimer vào năm 2021 dựa trên khả năng loại bỏ mảng bám amyloid của thuốc này. Mặc dù Aducanumab đã thành công trong việc loại bỏ mảng bám amyloid trong não, nhưng tác dụng của thuốc này đối với chức năng nhận thức lại không nhất quán trong các thử nghiệm lâm sàng. Việc chấp thuận Aducanumab, mặc dù thiếu bằng chứng hỗ trợ tác dụng điều trị của nó, đã dẫn đến tranh cãi về quy trình chấp thuận của FDA và sự miễn cưỡng kê đơn thuốc. Và kể từ năm 2024, Biogen đã ngừng việc bán và phát triển Aducanumab.

Sau đó, hai kháng thể kháng amyloid khác là Lecanemab của Biogen và Donanemab của Eli Lily đã chứng minh khả năng làm chậm quá trình suy giảm nhận thức ở những người mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 và đã được FDA chấp thuận. Cả donanemab và lecanemab đều cho thấy khả năng làm sạch các mảng bám amyloid trong làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Các liệu pháp này hiệu quả hơn ở những người mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu và có mức beta-amyloid cơ bản thấp hơn. FDA đã chấp thuận sử dụng lecanemab và donanemab thông qua truyền tĩnh mạch cho những người mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu, bao gồm những người bị suy giảm nhận thức nhẹ hoặc mắc bệnh Alzheimer nhẹ. Lecanemab được chỉ định dùng 2 tuần một lần, trong khi Donanemab cần phải dùng 4 tuần một lần. Một trong những tính năng nổi bật của Donanemab là người tham gia có thể ngừng điều trị sau khi đạt được sự thanh thải hoàn toàn mảng bám. Sự tích tụ của mảng bám amyloid diễn ra trong vài năm và người ta cho rằng cá nhân có khả năng sẽ cần điều trị tối thiểu thêm sau đó.

Những người tham gia thử nghiệm giai đoạn 3 đối với Lecanemab và Donanemab cho thấy tốc độ suy giảm chức năng nhận thức chậm hơn lần lượt là 27% và 36% so với giả dược. Tuy nhiên, một số nhà nghiên cứu cho rằng những kết quả này là khiêm tốn và tương đương với tác dụng của các phương pháp điều trị triệu chứng, chẳng hạn như thuốc ức chế acetylcholinesterase giúp cải thiện các triệu chứng mà không làm thay đổi tiến trình của bệnh.

Các nhà nghiên cứu cũng lưu ý rằng tác động của các liệu pháp kháng amyloid này không có ý nghĩa lâm sàng khi đánh giá dựa trên sự khác biệt tuyệt đối về mức độ suy giảm chức năng nhận thức giữa nhóm điều trị bằng giả dược và nhóm điều trị bằng kháng thể kháng amyloid – được đo trực tiếp theo sự khác biệt về điểm số trên thang điểm CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes). Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu lâm sàng không đưa ra được liệu pháp điều trị bệnh hiệu quả, việc chấp thuận Lecanemab và Donanemab được coi là một bước đột phá và được các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu nhiệt tình đón nhận mặc dù vẫn còn nhiều lo ngại về những lợi ích lâm sàng khiêm tốn mà các liệu pháp kháng amyloid này mang lại, những rủi ro về an toàn và thiếu hiệu quả về mặt chi phí.

Trích dẫn nhận định của một số chuyên gia

Tiến sĩ Alberto Espay , giáo sư khoa thần kinh học tại Đại học Cincinnati, chia sẻ với MNT rằng: “Hiệu quả của những loại thuốc này không được chuyển thành sự cải thiện mà chỉ có nghĩa là sự suy giảm chậm hơn có ý nghĩa về mặt thống kê nhưng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.”

Tiến sĩ Espay lưu ý thêm rằng những lo ngại về an toàn, cùng với những lợi ích lâm sàng khiêm tốn, “cho thấy chi phí không tương xứng với hiệu quả”. Tuy nhiên, điều gì cấu thành nên tác dụng có ý nghĩa lâm sàng vẫn là một vấn đề gây tranh cãi.

Tiến sĩ Dag Aarsland, giáo sư khoa tâm thần học người cao tuổi tại King’s College London ở Vương quốc Anh, chia sẻ với tờ Medical News Today rằng, “mặc dù thực sự có những thách thức ở cả cấp độ lâm sàng, xã hội và chăm sóc sức khỏe, chúng ta không nên quên rằng sau nhiều thập kỷ thử nghiệm rất tốn kém, cuối cùng chúng ta cũng có bằng chứng rõ ràng rằng có thể làm chậm quá trình tiến triển của bệnh”.

Tương tự như vậy, Paresh Malhotra, Tiến sĩ , giáo sư thần kinh học lâm sàng tại Đại học Hoàng gia London ở Anh, lưu ý rằng mặc dù các liệu pháp chống amyloid này có hiệu quả khiêm tốn, “điều quan trọng là phải nhận ra rằng những loại thuốc này là những loại thuốc đầu tiên có tác dụng lâm sàng dường như liên quan đến cơ chế chính của quá trình tiến triển của bệnh và việc đưa chúng vào sử dụng có thể đẩy nhanh quá trình phát triển phương pháp điều trị và chuyển đổi các dịch vụ lâm sàng cho bệnh Alzheimer”.

Giả thuyết về chuỗi phản ứng amyloid có đúng không?

Một số nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng lợi ích lâm sàng của kháng thể kháng amyloid cho thấy tính hợp lệ của giả thuyết chuỗi amyloid. Tuy nhiên, những người khác cho rằng kết luận này còn quá sớm, với nhiều câu hỏi vẫn chưa được trả lời.

Theo giả thuyết amyloid-beta, khả năng loại bỏ mảng bám của Aducanumab phải dẫn đến sự tiến triển chậm hơn của bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, những người chỉ trích cho rằng các thử nghiệm liên quan đến Aducanumab cho thấy loại bỏ mảng bám amyloid hiệu quả mà không mang lại lợi ích lâm sàng một cách nhất quán. Tương tự như vậy, Donanemab đã loại bỏ khoảng 85% mảng bám ở những bệnh nhân trong thử nghiệm giai đoạn III nhưng chỉ làm chậm quá trình suy giảm chức năng nhận thức xuống 14,8%, được đo bằng điểm MMSE (Mini-Mental State Examination).

Điều quan trọng là quyết định chấp thuận Aducanumab của FDA dựa trên giả thuyết về chuỗi amyloid. Tiến sĩ David Perlmutter, bác sĩ thần kinh và là thành viên của Học viện Dinh dưỡng Hoa Kỳ, nhận xét rằng: “Các can thiệp dược phẩm dựa trên việc giảm beta-amyloid hoặc giảm sản xuất beta-amyloid đang tận dụng ý tưởng rằng beta-amyloid đóng vai trò trung tâm trong quá trình sản xuất và tiến triển của bệnh Alzheimer. Và kết quả của các thử nghiệm lâm sàng về các loại thuốc này cho thấy hiệu quả tối thiểu và rủi ro liên quan đáng kể.”

Do đó, một số nhà nghiên cứu cho rằng thay vì chỉ ra rằng con đường beta-amyloid đóng vai trò trung tâm trong sự phát triển của bệnh Alzheimer, cần nhìn nhận sự phát triển của bệnh Alzheimer cùng với các con đường khác bao gồm những yếu tố liên quan đến môi trường, stress oxy hóa, tình trạng viêm, các yếu tố chuyển hóa và gen không liên quan đến con đường amyloid, cũng đóng vai trò trong sự phát triển của bệnh Alzheimer. Vì vậy, liệu pháp chống amyloid có thể có vai trò trong điều trị bệnh Alzheimer khi kết hợp với các liệu pháp khác.

Rủi ro an toàn và khả năng tiếp cận thuốc điều trị Alzheimer mới

Những lợi ích lâm sàng khiêm tốn do các phương pháp điều trị kháng thể kháng amyloid mang lại cần được cân nhắc so với rủi ro, chi phí và khả năng tiếp cận của các liệu pháp này. Các tác dụng phụ đã được quan sát thấy ở một tỷ lệ đáng kể của những người tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đối với Lecanemab (45%) và Donanemab (89%).

Ví dụ, bệnh nhân đang điều trị bằng kháng thể kháng amyloid thường biểu hiện những thay đổi ở não được gọi là bất thường về hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA). Những thay đổi này được quan sát thấy trong quá trình chụp cộng hưởng từ (MRI) theo dõi thường quy và liên quan đến tình trạng não bị sưng (phù nề) hoặc các vùng chảy máu nhỏ do vỡ mạch máu (xuất huyết nhỏ). Bên cạnh những lo ngại về những tác dụng phụ nghiêm trọng này, những tác động lâu dài của những bất thường về hình ảnh liên quan đến amyloid, ngay cả khi ở mức độ nhẹ đến trung bình, vẫn chưa được biết đến. Việc truyền các kháng thể kháng amyloid này cũng liên quan đến những tác dụng phụ, chẳng hạn như buồn nôn, sốt, phát ban và chóng mặt. Những bất thường về hình ảnh liên quan đến amyloid này và các tác dụng phụ khác đòi hỏi phải chụp MRI thường xuyên và theo dõi lâm sàng.

Lược dịch

ThS. Ngô Thị Kim Cúc

Nguồn: https://www.medicalnewstoday.com/articles/alzheimers-are-newly-approved-drugs-making-a-real-life-difference#Safety-risks-and-accessibility-of-new-Alzheimers-drugs