Các biện pháp cải thiện hấp thu thuốc theo đường tiêu hóa

• Những yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu thuốc ở đường tiêu hóa

Trong khoang miệng và thực quản, sự hấp thu của hầu hết các loại thuốc dường như không đáng kể do thời gian lưu tại đây ngắn. Trở ngại đầu tiên cản trở việc phân phối nhiều thuốc là các đại phân tử qua đường tiêu hóa chính là sự biến tính và phân hủy hóa học có thể xảy ra trong dạ dày và ruột. Điều kiện acid của dạ dày (pH 1-2 ở trạng thái đói) có thể làm phân hủy hầu hết protein và enzyme. Trong ruột non, muối mật phân cắt các thành phần trên thành oligopeptid và acid amin bằng các enzyme protease. Các thành phần còn lại có thể bị phân hủy ở ruột kết bằng quá trình lên men vi khuẩn.

Về mặt vật lý, trở ngại là chất nhầy, một mạng lưới hydrogel dày dặn bao phủ biểu mô đường tiêu hóa. Chất nhầy bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa khỏi sự ảnh hưởng bất lợi của các enzyme và sự xâm nhập của vi sinh vật. Kích thước lỗ lưới chất nhầy (trung bình khoảng 200nm) với khoảng phân bố nằm trong khoảng từ 60 đến 400nm, đại diện cho ngưỡng đối với quá trình khuếch tán các tiểu phân. Chiều dài con đường khuếch tán bị ảnh hưởng bởi độ dày của lớp chất nhầy, thay đổi theo các vùng khác nhau của đường tiêu hóa, ví dụ: 50-450µm ở dạ dày và 110-160µm ở ruột kết. Ngoài ra, các thành phần của chất nhầy (mucin, lipid, các protein khác, chất điện giải và DNA) có thể tạo ra nhiều tương tác ái lực thấp với các đại phân tử, từ đó càng gây cản trở sự khuếch tán của chúng [10].

Khả năng phân phối thuốc qua đường uống phụ thuộc vào độ hòa tan/độ tan, tính thấm qua ruột, và quá trình chuyển hóa. Các hướng để giải quyết lượng nước thấp trong lòng dạ dày và ruột có tác dụng trong việc cải thiện sinh khả dụng đường uống của phân tử nhỏ. Hiện nay, một số nghiên cứu đã thêm vào công thức một số tá dược cải thiện hấp thu, ví dụ natri dodecyl sulfat (SDS) có thể được thêm vào công thức để cải thiện sự thấm ướt đồng thời cũng có khả năng thay đổi tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô. Một số dạng bào chế dựa trên việc tăng thấm đã được thử nghiệm trên mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng bao gồm viên giải phóng tức thì (Eligen, Emisphere), thuốc dạng lỏng để uống (Eligen), viên nén/viên nang bao tan ở ruột (Peptelligence^TM, Enteris BioPharm, New Jersey, USA; GIPET^TM, Merrion Pharma; POD^TM, Oramed; TPE^TM, Chiasma) và viên nang giải phóng ở đại tràng (Intravail^TM, Neurelis, San Diego, CA, USA). Có sự khác nhau đáng kể giữa các dạng bào chế này về công thức, tá dược và động học giải phóng. Phần lớn các dạng bào chế này được thiết kế ở dạng dùng qua đường uống đối với các thuốc có nguồn gốc peptid và cố gắng giải quyết tình trạng thấm qua ruột thấp thông qua việc sử dụng chất tăng thấm cùng với các chất ức chế peptidase và/hoặc bao tan ở ruột [8].

Sau đây là một số giải pháp cụ thể đã được áp dụng:

1. Bao tan ở ruột

Lansoprazol là một trong các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton thế hệ mới có tác dụng điều trị loét dạ dày – tá tràng, viêm thực quản… Tuy nhiên, lansoprazol rất không bền dưới tác động của hơi ẩm, nhiệt độ, ánh sáng [2], và dễ dàng bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid. Để bảo vệ dược chất, các chế phẩm của lansoprazol thường được bào chế dưới dạng hạt, pellet được bao lớp bao kháng dịch vị. Young C và cộng sự bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp bồi dần, tiến hành bao tan ở ruột bằng Acryl EZE (là sản phẩm thương mại có thành phần chính là Eudragit L100-55, ngoài ra còn có thêm chất hóa dẻo, chất chống dính và titan dioxyd) tăng 26% khối lượng pellet. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất trong môi trường acid HCl pH 1,2 hoặc môi trường đệm phosphat pH 4,5 sau đó tiếp tục đánh giá khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm phopshat pH 6,8. Kết quả cho thấy không có lansoprazol giải phóng ở cả 2 môi trường pH 1,2 và pH 4,5 sau 60 phút trong khi khoảng 80% lansoprazol giải phóng trong môi trường pH 6,8 sau 15 đến 30 phút [9].

2. Thuốc giải phóng tại đại tràng

Metronidazol là một thuốc được lựa chọn phổ biến để điều trị lỵ amip, đa phần được bào chế dưới dạng thuốc viên qui ước, gây tác dụng toàn thân, chỉ một lượng nhỏ thuốc tới được đích đại tràng, phần còn lại phân bố vào các cơ quan khác hoặc bị thải trừ. Nhằm khắc phục những hạn chế trên và tăng hiệu quả điều trị, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng của metronidazol đã được nghiên cứu phát triển. Để đưa thuốc tới đích đại tràng thường dựa trên các đặc điểm sinh lý của đại tràng như pH, hệ vi sinh vật, thời gian vận chuyển thuốc đến đại tràng… Hệ giải phóng thuốc tại đại tràng nhờ vi sinh vật có ưu điểm nổi bật: tính đặc hiệu cao và an toàn với cơ thể. Thuốc giải phóng tại đại tràng theo cơ chế này là do sử dụng chất mang hoặc lớp vỏ ngoài chứa polysaccarid tự nhiên bị phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng như pectin, gôm xanthan, chitosan… Pectin là một polysaccarid tự nhiên bị phân hủy bởi hệ vi sinh vật đại tràng, đặc biệt bởi chủng vi sinh vật như: Bifidobacterium, Bacteroids, Eubacterium. Với dạng thuốc giải phóng tại đại tràng có sử dụng vỏ bao pectin thì khi đi qua dạ dày và ruột non, vỏ bao này vẫn nguyên vẹn, không giải phóng hoạt chất. Nhưng khi tiếp xúc với dịch đại tràng, do hoạt động của các vi sinh vật tiết ra enzym pectinase làm cho pectin bị phân hủy, tạo thành các kênh dẫn nước vào bên trong viên nhân, vỏ bao bị phá vỡ, dược chất được giải phóng [1]. Praveen Kumar và cộng sự (2011) [7] đã nghiên cứu bào chế viên bao dập metronidazol giải phóng tại đại tràng sử dụng polyme là pectin. Tỷ lệ polyme và dược chất thay đổi lần lượt 1:1, 1:2, 1:3. Viên bao sau đó được thử hòa tan trong 24 giờ với các điều kiện mô phỏng như trong đường tiêu hóa: 2 giờ đầu trong môi trường acid hydroclorid 0,1N; 3 giờ tiếp theo trong môi trường pH 7,4; các giờ tiếp theo trong pH 6,8. Kết quả cho thấy, pectin phù hợp cho thuốc giải phóng tại đại tràng. Các viên bao sau khi thử giải phóng trong môi trường acid hydroclorid hầu như không có sự giải phóng dược chất, sau đó khi chuyển sang môi trường đệm pH 7,4 thì lượng dược chất giải phóng tăng nhẹ và viên bao tới đại tràng, phát huy hiệu quả điều trị.

3. Sử dụng các chất làm tăng tính thấm

Ya.Mrestani và cộng sự [4] đã nghiên cứu làm tăng tính thấm của cefpirom bằng cách sử dụng hexadecyldimethylbenzylammonium chlorid (BAC), hexylsalicylic acid (HAS) là chất tăng hấp thu. Kết quả nghiên cứu cho thấy hai chất BAC và HAS có khả năng cải thiện tính thấm và hấp thu của cefpirom. Hệ số phân bố cefpirom trong n-octanol/đệm khi kết hợp với BAC tăng 27 lần, kết hợp với HAS tăng 2 lần. Khi không sử dụng BAC, HAS, cefpirom không di chuyển qua màng lipid nhân tạo. Đánh giá sinh khả dụng invivo trên thỏ, AUC của cefpirom kết hợp với BAC tăng 21 lần và HAS tăng 15 lần so với dùng một mình dược chất cefpirom. Pr.Sharma và cộng sự [5], [6] sử dụng acid béo (natri caprylate, natri caprate), muối mật (natri cholate, natri deoxycholate) là chất làm tăng tính thấm cho các dược chất thuộc nhóm 2 (natri cefotaxim, cefatazidime pentahydrate), nhóm 4 (lovastatin, cycloporin). Kết quả như sau: Cả hai acid hữu cơ đều làm tăng tính thấm nhưng đối với thuốc thân dầu tính thấm tăng 11 lần trong khi thuốc thân nước chỉ tăng 5 lần. Natri caprate có khả năng tăng tính thấm tốt hơn natri caprylate, có thể do hai acid có cơ chế tác động khác nhau. Natri caprate tăng tính thấm qua màng tế bào và kẽ tế bào như nhau, tác động lên lipid và protein của màng. Natri caprylate tác động lên phần sơ nước trong màng. Cả hai không độc với màng nhầy ruột. Muối mật có khả năng tăng tính thấm của thuốc, làm cho việc hấp thu thuốc nhanh và nhiều hơn so với các chất tăng thấm khác. Natri deoxycholate có khả năng tăng tính thấm tốt hơn natri cholate. Natri deoxycholate tác động lên lipid và protein màng.

4. Giảm kích thước tiểu phân

Kakrun M. và cộng sự [3] đã nghiên cứu bào chế hệ nano curcumin theo phương pháp kết tủa do thay đổi dung môi (APSP) và phương pháp bốc hơi dung môi (EPN) sử dụng dung môi hòa tan curcumin là ethanol, dung môi không hòa tan là nước và hexan tương ứng với hai phương pháp. Kết quả phân tích các mẫu bào chế theo hai phương pháp được trình bày trong bảng sau:

Tổng hợp: TS. Nguyễn Hồng Trang

Tài liệu tham khảo:

1. Bourgeois Sandrine, et al. (2005), “Polyme colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins and nucleic acids”, American Journal of Drug Delivery, 3(3), pp. 171-204.
2. Dias V.D., et al. (2010), “Comparative evaluation of enteric film coatings applied in organic solvents”, Global Headquarters, Colorcon Inc.
3. Kakrun M., et al. (2012), “Preparation of nanoparticles of poorly water-soluble antioxidant curcumin by antisolvent precipitation methods”, Journal of nanoparticle research, 14(3), pp. 1-11.
4. Mrestani Y., et al. (2005), “Influence of absorption enhancers on the pharmacokinetic properties of non-oral β-lactam-cefpirom using the rabit (Chinchilla) in vivo model”, Int.J.Pharm., 309, pp. 67-70.
5. Pradeep Sharma, et al. (2005), “In situ and in vivo efficacy of peroral absorption enhancers in rats and correlation to in vitro mechanistic studies”, Il.Farmaco, 60, pp. 874-883.
6. Pradeep Sharma, et al. (2005), “Absorption enhancement, mechanistic and toxicity studies of medium chain fatty acids, cyclodextrins and bile salts as peroral absorption enhancers”, Il.Farmaco, 60, pp. 884-893.
7. Praveen Kumar (2011), “Formulation and evaluation of colon specific matrix and coated tablet of metronidazole”, International Research Journal of Pharmacy, 2(9), pp. 194-199.
8. Sam Maher, David J. Brayden (2021), “Formulation strategies to improve the efficacy of intestinal permeation enhancers”, Advanced Drug Delivery Reviews, 177, pp. 1-50.
9. Young C., et al. (2007), “The influence of plasticizer type and concentration on acid resistance of tablets coated with a new aqueous delayed release film coating system”, Colorcon Inc.
10. Zhi Luo, Nevena Paunovic, Jean-Christophe Leroux (2021), “Physical methods for enhancing drug absorption from the gastrointestinal tract”, Advanced Drug Delivery Reviews, 175, pp. 1-16.