Kích thích nhiệt bằng siêu âm chọn lọc tế bào – Kỹ thuật mới trong điều trị các bệnh lý thần kinh

      Tiến bộ quan trọng trong nghiên cứu chức năng não bộ và điều trị bệnh lý ở não cần đến những kỹ thuật điều hòa thần kinh có khả năng kiểm soát các loại tế bào thần kinh một cách chuyên biệt mà không cần phải cấy ghép bất cứ dụng cụ nào vào não. Liệu pháp kích thích não sâu (deep brain stimulation) đã trở thành lựa chọn trị liệu đối với một số bệnh lý thần kinh như Parkinson và động kinh. Tuy nhiên, kỹ thuật này không có tính chọn lọc tế bào và là một liệu pháp xâm lấn vì các các điện cực phải được cấy vào não. Các liệu pháp không xâm lấn hiện có như điều hòa chức năng não bộ bằng điện, từ trường, và siêu âm thì lại có tác dụng kích thích một cách không chọn lọc các loại neuron khác nhau cũng như các loại tế bào không phải neuron bên trong vùng đích của não bộ, điều này dẫn đến tác dụng điều hòa thần kinh của những kỹ thuật này có độ tin cậy cũng như tính lặp lại thấp.

     Các công cụ nghiên cứu dựa trên biến đổi gen cho phép có thể điều khiển được chỉ một loại tế bào thần kinh chuyên biệt trong toàn bộ hệ thống vi mạch phức tạp và rối rắm của não, nhằm đánh giá vai trò của của các nhóm tế bào thần kinh khác nhau trong kiểm soát hoạt động của hệ vi mạch thần kinh và những biểu hiện về mặt hành vi. Trong số những công cụ di truyền hiện có, thì kỹ thuật kích thích bằng bức xạ quang học chọn lọc tế bào được biến đổi gen (optogenetics, OG) đã giúp thúc đẩy phát hiện được nhiều loại vi mạch thần kinh mới, mà khi kích thích hoặc ức chế những loại vi mạch này sẽ có thể điều chỉnh được những khiếm khuyết thần kinh ở chuột. Tuy nhiên, kỹ thuật này phải cần đến can thiệp bằng phẫu thuật để cấy cố định các sợi quang vào não giúp dẫn truyền ánh sáng. Và như vậy sẽ có thể làm tổn thương mô não cũng như tăng nguy cơ nhiễm trùng hay thiếu máu cục bộ ở não. Đó chính là những rào cản chính khiến cho kỹ thuật này không thể đáp ứng được yêu cầu trị liệu các bệnh lý thần kinh trên lâm sàng. Gần đây, liệu pháp kích thích não sâu sử dụng kỹ thuật OG đã được báo cáo là có thể áp dụng dễ dàng vì các protein opsin trong não có thể được hoạt hóa bởi bức xạ ánh sáng đỏ xuyên sọ não. Mặc dù ánh sáng đỏ xuyên sọ não có thể thâm nhập sâu vào trong não chuột nghiên cứu, nhưng chúng lại không có khả năng hướng đến những vùng não đã được chọn lựa do ánh sáng này có thể bị phân tán.

    Sóng siêu âm hội tụ (focused ultrasound, FUS) có khả năng hướng đích một cách không xâm lấn đến bất cứ vùng nào của não bộ trong các mô hình nghiên cứu trên chuột và người. Kỹ thuật này có sự kết hợp của đặc tính thâm nhập sâu và hội tụ về mặt không gian mà các kỹ thuật kích thích khác không có được (như kích thích bằng bức xạ quang, từ, điện). Mặc dù siêu âm có cả các hiệu ứng cơ học và nhiệt, nhưng các phát đồ hiện tại sử dụng kỹ thuật điều hòa thần kinh bằng FUS lại chỉ ứng dụng hiệu ứng cơ học của siêu âm bằng cách sử dụng sóng siêu âm dạng xung trong một thời gian ngắn (≤0,5 giây) để hạn chế đến mức thấp nhất sự gia tăng nhiệt độ (≤0,7 °C). Một số kênh ion và protein nhạy cảm cơ học được cho là có vai trò là chất truyền dẫn siêu âm chọn lọc trên các tế bào biến đổi gen, ví dụ như TREK-1/2, MscL, Piezo1, TRPA1, Mscl-G22S, và prestin. Tuy nhiên, hầu hết các công trình đã công bố chỉ thực hiện các nghiên cứu in vitro và chỉ một số nghiên cứu in vivo sơ bộ đề xuất rằng một số các kênh ion này có thể được hoạt hóa bởi siêu âm trong não chuột. Những tiến bộ về mặt kỹ thuật gần đây cho phép thực hiện được kỹ thuật gia nhiệt bằng FUS hướng đích về mặt không gian và không xâm lấn ở não người và có thể điều khiển một cách chính xác nhiệt độ dựa trên theo dõi nhiệt độ trong thời gian thật bằng các máy đo nhiệt cộng hưởng từ. Năm 2016, Cơ quan FDA Hoa Kỳ đã cấp phép cho liệu pháp kích thích nhiệt bằng FUS để điều trị tình trạng run nguyên phát đề kháng với thuốc trị liệu. Kể từ đó, kỹ thuật kích thích nhiệt bằng FUS cường độ cao đã được nghiên cứu trên lâm sàng để điều trị một phổ mở rộng các bệnh lý thần kinh khác, như Parkinson và đau thần kinh mạn tính. FUS cũng đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp gia nhiệt mô lên đến 40-45 ^oC trong thời gian đến 60 phút như là một liệu pháp điều trị bổ trợ cho xạ trị và hóa trị, hoặc như là một kỹ thuật phóng thích thuốc kiểm soát bởi nhiệt.

     Trong một nghiên cứu mới, kỹ thuật kích thích nhiệt sử dụng sóng siêu âm chọn lọc tế bào được biến đổi gen (sonothermogenetics, STG) đã được xây dựng dựa trên những thành tựu của các liệu pháp kích thích nhiệt sử dụng FUS, và các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật OG. STG sử dụng FUS cường độ thấp để tạo một xung ngắn nhằm làm tăng nhiệt độ của mô não lên khoảng 42 ^oC, rồi nhiệt độ này sẽ hoạt hóa các neuron đã được biến đổi gen để trình diện một loại kênh ion nhạy cảm nhiệt độ là kênh TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1). TRPV1 được hoạt hóa ở nhiệt độ xấp xỉ 42 ^oC, chỉ cao hơn nhiệt độ sinh lý của cơ thể vài độ nên sẽ cho phép kích thích nhanh và an toàn, đồng thời cho phép các kênh này đóng lại ở nhiệt độ sinh lý và hạn chế đến mức thấp nhất các tác động nhiệt có thể xảy ra đối với các vi mạch ở não. Như vậy, kỹ thuật STG trên kênh ion TRPV1 có thể được xem là một liệu pháp kiểm soát hoạt động thần kinh ở động vật có vú có đặc tính kích thích nhiệt một cách chính xác và chọn lọc tế bào cũng như không xâm lấn. Kích thích não sâu là một liệu pháp quan trọng được ứng dụng trong trị liệu điều hòa thần kinh, và nghiên cứu này đã chứng tỏ rằng kỹ thuật STG đã làm khởi phát các đáp ứng hành vi trên chuột bằng cách hướng đích vào những vùng não sâu của chuột (thể vân). Như vậy, STG có khả năng sẽ chuyển đổi các phương pháp nghiên cứu thần kinh hiện tại và sẽ thúc đẩy tìm ra được những phương pháp mới giúp có thể hiểu được cũng như điều trị các bệnh lý thần kinh.

Trần Thái Sơn

(Theo Yang và cộng sự (2021) [1])

1. Yang Y., Pacia C.P., Ye D., et al. (2021), “Sonothermogenetics for noninvasive and cell-type specific deep brain neuromodulation”, Brain Stimulation: Basic, Translational, and Clinical Research in Neuromodulation, 14 (4), pp. 790-800.