Phát triển những chất mới và con đường trị liệu mới đối với bệnh lao

Sự phát triển và lây lan của các chủng vi khuẩn lao kháng thuốc kháng lao tuyến 1 khiến cho việc điều trị gặp rất nhiều khó khăn, vì việc phải dùng đến các thuốc tuyến 2 sẽ khiến cho liệu trình điều trị kéo dài, tốn kém tuy nhiên lại ít hiệu quả và nhiều tác dụng không mong muốn. Do đó, vấn đề này chỉ có thể được giải quyết thông qua phát triển những thuốc mới có cơ chế tác dụng hoàn toàn mới.

Gần đây, bằng phương pháp thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc, một nhóm các nhà nghiên cứu thuộc Bộ môn Hóa Sinh và Lý Sinh, Đại học Texas A&M, Texas, Hoa kỳ đã phát triển được một chất khởi nguồn mới hướng đích tác động vào vùng có hoạt tính thioesterase của enzyme polyketide synthase 13 (Pks13). Đây là một enzyme thiết yếu trong quá trình tạo acid mycolic, thành phần không thể thiếu của vách tế bào vi khuẩn lao. Acid mycolic là những acid béo mạch dài có chuỗi nhánh ở vị trí a và bị hydroxyl hóa ở vị trí b. Chúng hiện diện ở vách tế bào vi khuẩn lao và rất cần thiết đối với sự sống còn cũng như độc lực của loại vi khuẩn này. Quá trình sinh tổng hợp acid mycolic ở vi khuẩn lao có liên quan đến hơn 20 enzyme, trong đó Pks13 tham gia vào giai đoạn cuối cùng. TAM16 là chất khởi nguồn mới được phát triển bởi nhóm nghiên cứu nêu trên. Chất này có hoạt tính kháng vi khuẩn lao và ức chế đầu C của vùng hoạt tính thioesterase của Pks13 với hiệu lực cao hơn và an toàn hơn so với một dẫn chất benzofuran được phát hiện trước đó là TAM1. Trên in vitro, TAM16 có tác dụng diệt khuẩn với hiệu lực cao trên cả các chủng vi khuẩn lao phân lập nhạy cảm và kháng thuốc, bao gồm cả các chủng đề kháng đa thuốc và chủng siêu kháng thuốc. Trên in vivo, TAM16 có tác dụng mạnh trên các mô hình chuột bị nhiễm lao cấp và mãn tính. Tác dụng này tương đương với thuốc kháng lao tuyến 1 là isoniazid (INH) ở cả đơn trị liệu và khi phối hợp với rifampicin mà không có độc tính nào thấy rõ ở chuột được điều trị. TAM16 không gây độc đối với tế bào động vật có vú, ít gây ảnh hưởng trên các đích tác động khác và dung nạp tốt ở chuột. Một liều đơn qua đường uống ở chuột sẽ cho tỷ lệ thanh thải huyết tương trung bình, thể tích phân bố lớn và sinh khả dụng cao. Tần suất xảy ra đề kháng đối với TAM16 là rất thấp, thấp hơn INH xấp xỉ 100 lần.

Hình 1: Cấu trúc của TAM16 và phức hợp đồng kết tinh Pks13-TE-TAM16

Một nhóm các nhà nghiên cứu khác ở Viện Broad, Cambridge, Massachusetts, Hoa Kỳ đã tiến hành sàng lọc một thư viện các chất tổng hợp gồm 82762 chất trên chủng Mycobacterium tuberculosis tự nhiên và đã tìm được một dẫn chất azetidine bất đối là BRD4592. Chất này có tác dụng diệt khuẩn trên nhiều chủng vi khuẩn lao phân lập trên lâm sàng, bao gồm cả các chủng kháng thuốc. Về mặt cơ chế tác động, BRD4592 được xác định là có tác dụng ức chế allosteric trên tryptophan synthase (TrpAB), là một enzyme được điều hòa theo phương thức allosteric mà trước đây chưa được nghiên cứu. TrpAB xúc tác cho 2 bước cuối cùng trong quá trình sinh tổng hợp l-tryptophan là một acid amin quan trọng cho sự phát triển của vi khuẩn lao. BRD4592 gắn vào bề mặt phân cách giữa 2 tiểu đơn vị a và b của TrpAB và làm ổn định nhiều cấu dạng của enzyme cũng như các tương tác giữa 2 tiểu đơn vị này nên dẫn đến ức chế hoàn toàn TrpAB. Chính vì vậy sự ức chế rất khó bị vượt qua khi thay đổi môi trường chuyển hóa. Trên in vivo, TrpAB được xác định là cần thiết cho sự sống còn của Mycobacterium tuberculosis và Mycobacterium marinu, và sự cần thiết này có thể không phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch thích nghi.

Hình 2: Cấu trúc của BRD4592 và TrpAB với phân tử BRD4592 gắn vào bề mặt phân cách (túi gắn kết màu cam) của các tiểu đơn vị a (túi màu vàng) và b (màu xanh)

Qua những nghiên cứu này có thể thấy rằng, trong tương lai việc điều trị lao đặc biệt là lao kháng thuốc sẽ có rất nhiều triển vọng với việc phát triển được những thuốc có cơ chế tác dụng hoàn toàn mới và tần suất đề kháng rất thấp.

Tham khảo:

1. Crunkhorn. Antibacterial agents: New routes to tuberculosis treatment. Nat Rev Drug Discov. 2017, 16(9), 600-601.
2. Aggarwal; M.K. Parai; N. Shetty; D. Wallis; L. Woolhiser; C. Hastings; et al. Development of a Novel Lead that Targets M. tuberculosis Polyketide Synthase 13. Cell. 2017, 170(2), 249-259.e225.
3. Wellington; P.P. Nag; K. Michalska; S.E. Johnston; R.P. Jedrzejczak; V.K. Kaushik; et al. A small-molecule allosteric inhibitor of Mycobacterium tuberculosis tryptophan synthase. Nat Chem Biol. 2017, 13(9), 943-950.

Tổng hợp

Trần Thái Sơn