Phương pháp sàng lọc thuốc mới điều trị bệnh alzheimer giải đáp lý do tại sao các thuốc chữa bệnh alzheimer hiện nay không thực sự hiệu quả

Bằng cách phân tích cơ chế bệnh tật trong tế bào thần kinh của con người, các nhà nghiên cứu tại Đại học California San Diego đã phát triển một phương pháp mới để sàng lọc các thuốc điều trị bệnh Alzheimer. Nghiên cứu của họ làm sáng tỏ lý do tại sao các loại thuốc chữa bệnh Alzheimer cho đến nay vẫn không hiệu quả trong việc chữa khỏi hoặc đẩy lùi bệnh và xác định các mục tiêu mới để phát triển thuốc.

Việc phát triển thuốc điều trị bệnh Alzheimer từ lâu đã được thúc đẩy bởi giả thuyết rằng các mảng amyloid – được hình thành do sự tích tụ của các protein amyloid-beta trong não – là thứ giết chết các tế bào thần kinh và gây ra bệnh Alzheimer. Do đó, nhiều nỗ lực nghiên cứu đã tập trung vào việc thiết kế các loại thuốc giúp loại bỏ các mảng bám này.

Giáo sư kỹ thuật sinh học tại Đại học Kỹ thuật UC San Diego Jacobs, Shankar Subramaniam cho biết: “Nhưng cách tiếp cận này không dẫn đến chữa khỏi hoặc cải thiện chứng mất trí nhớ ở bệnh nhân. Đôi khi nó còn khiến bệnh trầm trọng hơn”.

Để hiểu lý do tại sao, Subramaniam và các cộng sự của ông đã phát triển một phương pháp sàng lọc thuốc để xem xét những cơ chế bệnh tật, hoặc các dạng thay đổi trong tế bào thần kinh của bệnh nhân do điều trị. Nguyên nhân của bệnh Alzheimer được nghiên cứu rộng rãi nhất là sự hình thành mảng bám amyloid. Nhưng có những kiểu endotype khác – được báo cáo lần đầu tiên bởi Subramaniam và các đồng nghiệp trong một nghiên cứu trước đó – cũng cần được chú ý. Chúng bao gồm sự phân biệt của tế bào thần kinh chuyển sang trạng thái tế bào “không phải tế bào thần kinh” sớm hơn, ức chế các gen tế bào thần kinh và mất kết nối synap.

Subramaniam cho biết: “Đây là một thử nghiệm mới để đo lường xem một loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer có hoạt động hay không.” Chìa khóa ở đây là chúng tôi đang sử dụng các endotype mà chúng tôi đã phát hiện ra để xem các loại thuốc hiện tại thất bại như thế nào. Khi thuốc tương tác với tế bào thần kinh của con người, loại endotype nào mà thuốc sửa chữa và những loại endotype nào chúng không sửa chữa trong quá trình này?”

Điều đặc biệt của phương pháp này là nó sàng lọc thuốc trên các tế bào thực tế của bệnh nhân. Subramaniam nói: “Sức mạnh của điều này là bạn có thể làm y học chính xác và có một hệ thống mô hình tốt để nghiên cứu bệnh Alzheimer.”

Phương pháp này bao gồm việc lấy các tế bào gốc đa năng cảm ứng của con người có nguồn gốc từ những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer gia đình, một dạng di truyền của bệnh Alzheimer và biến đổi chúng thành tế bào thần kinh. Các nhà nghiên cứu điều trị các tế bào thần kinh này bằng thuốc và sử dụng các kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo để đánh giá những gì các endotype thay đổi trước và sau khi điều trị. Các nhà nghiên cứu cũng thực hiện quy trình này trên các tế bào thần kinh có nguồn gốc từ những người khỏe mạnh như một thí nghiệm đối chứng.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc hai loại thuốc chữa bệnh Alzheimer thử nghiệm được thiết kế để làm giảm hoặc ngăn chặn sự phát triển của các mảng amyloid. Một là thuốc do Eli Lilly phát triển, được gọi là semagacestat, đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối. Hai là thuốc được phát triển bởi Steven Wagner, giáo sư khoa học thần kinh tại Trường Y UC San Diego.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các loại thuốc này chỉ khắc phục một số dạng endotype, chẳng hạn như sự hình thành các mảng amyloid. Thuốc cũng sửa chữa một phần endotype khử biệt hóa, bằng cách kích hoạt các tế bào “không phải tế bào thần kinh” chuyển đổi trở lại thành tế bào thần kinh. Tuy nhiên, sự biến đổi này không hoàn toàn, Subramaniam lưu ý, bởi vì các tế bào thần kinh vẫn thiếu kết nối synap và do đó không thể kết nối với nhau.

Subramaniam cho biết: “Bây giờ chúng tôi có một danh sách những loại endotype mục tiêu trong quá trình sàng lọc thuốc,” Subramaniam nói. “Những gì chúng ta đang thấy là việc can thiệp vào sự hình thành mảng bám amyloid không giúp đảo ngược bệnh theo bất kỳ cách nào. Một khi tế bào thần kinh phân hóa thành không tế bào thần kinh, chúng sẽ mất kết nối tiếp hợp, dẫn đến mất trí nhớ và nhận thức và hậu quả là mất trí nhớ. “

Wagner nói thêm: “Tôi rất hào hứng khi sử dụng những phương pháp sàng lọc mới lạ này đối với các loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer đang được phát triển trong phòng thí nghiệm ” Theo kinh nghiệm của tôi trong lĩnh vực công nghiệp và bây giờ là học viện, đây là nỗ lực đầu tiên để khắc phục sự thất bại của các loại thuốc chỉ nhắm vào mảng amyloid.”

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu sẽ đánh giá phương pháp sàng lọc thuốc của họ trên các chất hữu cơ trong não. Subramaniam nói: “Chúng tôi muốn tiến thêm một bước nữa để sàng lọc thuốc trên các mô thực tế hơn, không chỉ các tế bào thần kinh. Nhóm cũng sẽ làm việc để phát triển các ứng cử viên thuốc điều trị bệnh Alzheimer mới và sàng lọc chúng bằng phương pháp của họ.

                                                                                                Nguồn: sciencedaily.com

                                                                                                            Lược dịch

                                                                                                Hoàng Xuân Huyền Trang

Tài liệu tham khảo:

Andrew B. Caldwell, Qing Liu, Can Zhang, Gary P. Schroth, Douglas R. Galasko, Kevin D. Rynearson, Rudolph E. Tanzi, Shauna H. Yuan, Steven L. Wagner, Shankar Subramaniam. Endotype reversal as a novel strategy for screening drugs targeting familial Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 2022; DOI: http://dx.doi.org/10.1002/alz.12553