Tập trung vào các tế bào beta đảo tụy thay vì hệ thống miễn dịch có thể là chìa khóa để ngăn ngừa bệnh tiểu đường type 1

Nghiên cứu về nguyên nhân của bệnh tiểu đường type 1 thường tập trung vào phản ứng tự miễn dịch, nơi hệ thống miễn dịch phá hủy các tế bào beta đảo tụy sản xuất insulin. Bệnh tiểu đường type 1 (T1D) là một bệnh tự miễn dịch dẫn đến mất khả năng tiết insulin tế bào β đảo tụy. Ở những người mắc bệnh T1D, giảm quần thể tế bào β dẫn đến không thể duy trì cân bằng nội môi glucose và dẫn đến nhu cầu sử dụng insulin suốt đời. Quan điểm truyền thống cho rằng nguyên nhân gây bệnh T1D là do mất khả năng dung nạp miễn dịch đối với protein tế bào β. Quan điểm này nảy sinh từ nghiên cứu trên mô hình chuột không béo phì mắc bệnh tiểu đường tự miễn dịch, trong đó can thiệp với các liệu pháp ức chế miễn dịch dẫn đến khả năng ngăn ngừa hoặc đảo ngược bệnh tiểu đường.

Trong những năm gần đây, nhiều quan điểm nổi lên cho rằng cơ chế bệnh sinh của T1D là do sự tác động lẫn nhau giữa các loại tế bào khác nhau trong vi môi trường đảo tụy. Các tế bào β có thể là trung tâm của mối liên hệ với các tế bào miễn dịch, như vậy các protein được biểu hiện hoặc tiết ra bởi tế bào β sẽ quyết định khả năng gây bệnh của các tế bào miễn dịch.

Một nghiên cứu mới của các nhà khoa học tại Đại học Chicago, Hoa Kỳ vào tháng 6/2022 đã xem xét vai trò của chính các tế bào beta đảo tụy trong việc kích hoạt khả năng tự miễn dịch. Nghiên cứu cũng làm tăng khả năng các loại thuốc mới có thể ngăn chặn hệ thống miễn dịch phá hủy các tế bào beta và ngăn chặn bệnh tiểu đường type 1 phát triển ở những bệnh nhân có nguy cơ hoặc mới khởi phát.

Nghiên cứu được công bố trên Tạp chí Cell Reports, mô tả cách các nhà nghiên cứu sử dụng các công cụ di truyền để loại bỏ hoặc xóa một gen có tên là Alox15 ở chuột có khuynh hướng phát triển bệnh tiểu đường type 1 về mặt di truyền. 12/15-lipoxygenase (12/15-LOX) là một loại enzym được mã hóa bởi gen Alox15, gen này nằm trên nhiễm sắc thể số 11 ở chuột. Enzyme 12/15-LOX được biết là có liên quan đến quá trình tạo ra chứng viêm ở tế bào beta, vì enzyme này xúc tác oxy hóa các acid béo có nguồn gốc từ phospholipid (bao gồm acid arachidonic, acid linoleic, và acid docosahexaenoic) để khuếch tán eicosanoid gây viêm như acid 12(S)-hydroperoxyeicosatetraenoic (12-HPETE) và acid 12-(S)-hydroxyeicosatetraenoic (12- HETE). Kết quả của nghiên cứu cho thấy xóa gen Alox15 trên lô chuột thí nghiệm đã bảo toàn lượng tế bào beta đảo tụy của chúng, giảm số lượng tế bào T miễn dịch xâm nhập vào môi trường đảo nhỏ tuyến tụy và ngăn ngừa bệnh tiểu đường type 1 phát triển ở cả chuột đực và chuột cái. Những con chuột này cũng cho thấy sự biểu hiện gia tăng của gen mã hóa một loại protein gọi là PD-L1 ngăn chặn quá trình tự miễn dịch.

Tác giả chính của nghiên cứu này, Raghavendra Mirmira – GS Y học, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Dịch chuyển Bệnh tiểu đường tại Đại học Chicago, Hoa Kỳ cho rằng: Khi nhóm nghiên cứu loại bỏ gen Alox15, các tế bào beta không còn phát tín hiệu đến hệ thống miễn dịch nữa và sự tấn công của hệ miễn dịch đã bị triệt tiêu hoàn toàn, mặc dù thiết kế nghiên cứu không hề chạm vào hệ thống miễn dịch. Điều đó cho thấy rằng có một mối liên hệ phức tạp giữa tế bào beta và tế bào miễn dịch, và nếu can thiệp vào được mối liên hệ đó, có thể ngăn ngừa bệnh tiểu đường type 1.

Nghiên cứu này là kết quả của sự hợp tác lâu dài bắt đầu khi Giáo sư Mirmira và các cộng sự trong phòng thí nghiệm của ông ở Đại học Indiana, Hoa Kỳ đã phát hiện ra vai trò của enzyme 12/15-LOX. Sarah Tersey, Phó Giáo sư nghiên cứu tại Đại học Chicago, Hoa Kỳ, đồng tác giả chính của nghiên cứu này, đã dẫn đầu một trong những dự án đầu tiên đề xuất rằng tế bào beta có thể đóng vai trò trung tâm trong sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 1. Phó Giáo sư Tersey cho biết hướng nghiên cứu này đã cho phép họ hiểu các cơ chế cơ bản dẫn đến sự phát triển của bệnh tiểu đường type 1. Đây là một sự thay đổi lớn trong lĩnh vực nghiên cứu về nguyên nhân gây bệnh T1D, tập trung nhiều hơn vào vai trò của tế bào beta đảo tụy, thay vì chỉ tập trung vào phản ứng tự miễn dịch.

Nghiên cứu cũng thể hiện những mối liên hệ thú vị với các phương pháp điều trị ung thư khai thác hệ thống miễn dịch để chống lại các khối u. Tế bào ung thư thường biểu hiện protein PD-L1 để ngăn chặn hệ thống miễn dịch và trốn tránh sự phòng thủ của cơ thể. Các loại thuốc mới được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát nhắm mục tiêu protein này, ức chế hoặc loại bỏ “điểm kiểm soát” PD-L1 và giải phóng hệ thống miễn dịch để tấn công các khối u.

Trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu cũng đã thử nghiệm một loại thuốc ức chế enzym 12/15-LOX trên tế bào beta đảo tụy của con người. Họ thấy rằng loại thuốc có tên ML355 làm tăng mức độ PD-L1, cho thấy rằng nó có thể làm gián đoạn phản ứng tự miễn dịch và ngăn ngừa bệnh tiểu đường phát triển. Một cách lý tưởng nhất, loại thuốc này sẽ được chỉ định cho những bệnh nhân có nguy cơ cao do tiền sử gia đình và có dấu hiệu sớm phát triển bệnh tiểu đường type 1, hoặc ngay sau khi được chẩn đoán trước khi tuyến tụy bị tổn thương quá nhiều. Giáo sư Mirmira và nhóm của ông đang thực hiện những bước đầu tiên để bắt đầu thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra một phương pháp điều trị khả thi bằng cách sử dụng ML355. Giáo sư Mirmira cho biết: “Nghiên cứu này chắc chắn cho thấy rằng việc ức chế enzym ở người có thể làm tăng mức độ PD-L1, một điều rất hứa hẹn”. Với phương pháp điều trị nhắm mục tiêu tế bào beta đảo tụy, nhóm nghiên cứu tin rằng miễn là bệnh chưa tiến triển đến mức có sự phá hủy lớn các tế bào beta, hướng điều trị này có tính khả thi và có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh.

Lược dịch

Lê Thị Bích Hiền

Tài liệu tham khảo

1. Annie R. Piñeros, Abhishek Kulkarni, Hongyu Gao, Kara S. Orr, Lindsey Glenn, Fei
   Huang, Yunlong Liu, Maureen Gannon, Farooq Syed, Wenting Wu, Cara M. Anderson,
   Carmella Evans-Molina, Marcia McDuffie, Jerry L. Nadler, Margaret A. Morris,
   Raghavendra G. Mirmira, Sarah A. Tersey, (2022), Proinflammatory signaling in islet β cells propagates invasion of pathogenic immune cells in autoimmune diabetes, Cell Reports, 39 (13), DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111011
2. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220628113322.htm