Thuốc hướng đích đại tràng: Lịch sử và những tiến bộ gần đây

 Gần đây, ngày càng nhiều thuốc hướng đích đại tràng được nghiên cứu và phát triển. Chúng khắc phục nhược điểm của các dạng bào chế quy ước vốn có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn hay hiệu quả thấp do thuốc bị hấp thu toàn thân trước khi đến vị trí đích. Ngoài điều trị tại chỗ, các hệ phân phối thuốc hướng đích đại tràng còn được áp dụng nhằm cải thiện sinh khả dụng của các loại thuốc dễ bị mất ổn định do acid và/hoặc enzyme của đường tiêu hóa trên.

Năm 1941, thuốc hướng đích đại tràng đầu tiên được giới thiệu chứa sulfasalazine dưới dạng tiền thuốc, sulfasalazine chứa 5 – aminosalicylic acid (5 – ASA) liên kết với sulfapyridine qua cầu nối azo, khi đến đại tràng, dưới tác dụng của hệ vi khuẩn, liên kết này đứt gãy giải phóng 5 – ASA điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ. Kể từ đó, việc sử dụng tiền thuốc để điều trị hướng đích đại tràng vẫn được quan tâm, ví dụ, nghiên cứu của J Zhao và cộng sự (2022) về tiền thuốc của tofacitinib cho thấy có hiệu quả điều trị viêm ruột trên mô hình chuột. Tuy nhiên, thiết kế dạng tiền thuốc chỉ dành riêng cho từng dược chất và cần thời gian khá dài để được chấp thuận. Thay vào đó, nghiên cứu hệ phân phối thuốc hướng đích đại tràng dựa trên công thức bào chế có tiềm năng lớn ứng dụng cho nhiều dược chất khác nhau. Năm 1982, công thức bào chế đầu tiên giúp phân phối thuốc đến đại tràng dùng đường uống ra đời sử dụng Eudragit^® S.

Hệ phân phối thuốc hướng đích đại tràng được thiết kế để giải phóng thuốc có chọn lọc, chúng đáp ứng với môi trường đại tràng mà không giải phóng thuốc sớm ở đường tiêu hóa trên. Do đó, cần xem xét đặc tính sinh lý của đại tràng và môi trường vi mô xung quanh vị trí bệnh để phát triển thành công các hệ phân phối thuốc này. Các phương pháp xây dựng công thức bào chế thuốc khác nhau đã được nghiên cứu để tối ưu hóa việc phân phối thuốc đến đại tràng, một số cơ chế điển hình có thể kể đến như sau:

– Hệ phân phối thuốc phụ thuộc pH:

pH tại đại tràng cao hơn ở đường tiêu hóa trên, nhờ đó, việc sử dụng các polyme có độ tan phụ thuộc pH có thể giúp phân phối thuốc hướng đích đại tràng. CAP, HPMCP và đặc biệt các Eudragit^® là những tá dược thường được sử dụng nhất. Chính lớp bao polyme chịu được pH thấp ở môi trường dạ dày và phần đầu ruột non đã giúp làm chậm quá trình hòa tan thuốc và ngăn chặn giải phóng thuốc trước khi đến đại tràng.

– Hệ phân phối thuốc nhạy cảm với enzyme:

Đại tràng chứa hệ vi sinh vật đa dạng cùng nhiều enzyme hoạt động liên quan. Dựa vào đặc điểm này, hệ phân phối thuốc nhạy cảm với enzyme đã được phát triển. Tá dược thường gặp là các polysaccharide như pectin, guar gum, inulin, chitosan, arabinoxylans, tinh bột đề kháng…  Lớp bao này chỉ bị chuyển hóa bởi vi sinh vật khi đến đại tràng để giải phóng dược chất.

– Hệ phân phối thuốc qua trung gian phối tử/thụ thể (ligand/receptor):

Các hệ thống qua trung gian phối tử/thụ thể giúp phân phối thuốc hướng đích đến đại tràng bằng cách tăng sự tương tác giữa các tiểu phân mang thuốc với vị trí tác dụng. Điều này đạt được nhờ vào liên kết đặc hiệu giữa các phối tử trên bề mặt tiểu phân mang thuốc với thụ thể biểu hiện ở vị trí bệnh. Các phối tử thường sử dụng là kháng thể, acid folic, acid hyaluronic hay peptid.

 Hình 1: Sơ đồ minh họa hệ phân phối thuốc qua trung gian phối tử/thụ thể

 – Hệ phân phối thuốc điều khiển bằng từ trường:

Các hệ mang thuốc có từ tính gần đây thu hút nhiều nghiên cứu nhằm phân phối thuốc kiểm soát và hướng đích, trong đó có đại tràng. Chúng có thể là vi cầu, liposome, nhũ tương hay các tiểu phân nano có từ tính được điều khiển bằng từ trường bên ngoài nhằm đưa thuốc đến mục tiêu. Trong đó, oxyd sắt từ là chất mang từ tính thường gặp.

 Hình 2: Sơ đồ minh họa hệ phân phối thuốc chứa chất mang có từ tính

 Mỗi hệ phân phối thuốc kể trên đều có những ưu nhược điểm riêng, từ đó ứng dụng của chúng cũng khá đa dạng. Tuy nhiên, bởi vì vi môi trường trong đường tiêu hóa thay đổi theo từng cá nhân, từng thời điểm, điều này dẫn đến hiệu quả của các hệ mang thuốc không ổn định, đặc biệt là hệ phân phối thuốc nhờ pH hay enzyme. Do đó, để khắc phục nhược điểm của việc ứng dụng từng cơ chế giải phóng riêng lẻ, hướng phát triển gần đây là phối hợp các cơ chế với nhau nhằm tăng cường hiệu quả phân phối thuốc hướng đích đại tràng. Có thể phân loại những hệ thống kết hợp này thành hệ thống kích hoạt tuần tự (giải phóng thứ tự theo từng lớp từ bên ngoài vào lõi) hoặc song song (các cơ chế được kích hoat đồng thời thông qua lớp bao duy nhất). Hệ thống kích hoạt song song được xem là ưu việt hơn để phát triển thuốc hướng đích đại tràng. Trong số đó, Phloral^® là hệ tá dược bao kết hợp 2 cơ chế đầu tiên được thương mại hóa cho tác dụng hướng đích đại tràng. Đây là hỗn hợp đồng nhất chứa Eudragit^® S và tinh bột đề kháng amylose và amylopectin.

Một mảng nghiên cứu khác cũng đang phát triển mạnh mẽ là thiết kế và tiêu chuẩn hóa các mô hình đánh giá thuốc hướng đích đại tràng. Thử nghiệm in vitro dần hướng đến việc thiết lập mô hình mô phỏng dành riêng cho đại tràng như thêm chất đệm, muối mật, enzyme… Đối với các thử nghiệm in vivo, có ngày càng nhiều nghiên cứu về hệ tiêu hóa (giải phẫu, dịch tiêu hóa, thời gian tiêu hóa…) của các loài khác nhau để lựa chọn mô hình phù hợp nhất, ngoài ra một số yếu tố như dạng bào chế, chỉ định hay các thông số cần thử nghiệm cũng vô cùng quan trọng trong lựa chọn động vật thử nghiệm. Để đẩy nhanh quá trình phát triển công thức, dự đoán đáp ứng in vivo cũng như tiết kiệm nguồn lực, một số công nghệ tiên tiến đã được áp dụng, ví dụ như thiết kế thí nghiệm (DoE), động lực học phân tử (molecular dynamics), “mô hình máy học” (machine learning)…

Như vậy, việc thiết kế và phát triển thuốc hướng đích đại tràng đã đạt được nhiều tiến bộ, hứa hẹn mang đến liệu pháp điều trị an toàn hơn và hiệu quả hơn trên lâm sàng.

Tổng hợp

DS. Nguyễn Thị Kiều Nhi

Tài liệu tham khảo:

1. McCoubrey L.E., Favaron A., Awad A., et al., 2023, Colonic drug delivery: Formulating the next generation of colon-targeted therapeutics. Journal of Controlled Release, 353: p. 1107-1126.
2. Lee S.H., Bajracharya R., Min J.Y., et al., 2020, Strategic Approaches for Colon Targeted Drug Delivery: An Overview of Recent Advancements. Pharmaceutics, 12(1).