Tình hình thuốc ức chế phosphodiesterase-5 trộn lẫn trong chế phẩm đông dược trên thế giới và Việt Nam

1.1       Một số thuốc thuộc nhóm phosphodiesterase-5 (PDE-5) thường được trộn lẫn vào chế phẩm đông dược

Sildenafil, tadalafil và vardenafil là 3 hoạt chất có khả năng ức chế PDE-5 được sử dụng để điều trị rối loạn cương dương. Ba chất này thuộc chung nhóm chất gọi là nhóm chất ức chế phosphodiesterase 5 (PDE – 5), có nhiều tác dụng phụ và là những thuốc phải kê đơn và khi sử dụng phải được sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ điều trị.

Sildenafil có thể gây ra tác dụng phụ như: đau đầu, ợ nóng, tiêu chảy, chảy máu cam, rối loạn giấc ngủ, tê, rát hoặc ngứa ran ở tay, bàn tay, bàn chân, hoặc cẳng chân, đau cơ, có vấn đề về tầm nhìn, nhạy cảm với ánh sáng. Một số tác dụng phụ có thể nghiêm trọng hơn như: đột ngột mất thị lực nghiêm trọng, mờ mắt, ù tai, giảm hoặc mất thính giác đột ngột, chóng mặt, đầu lâng lâng, ngất xỉu, tức ngực, khó thở, dương vật cương cứng, đau đớn kéo dài hơn 4 giờ, ngứa hoặc nóng rát khi tiểu, phát ban [8].

Tadalafil có tác dụng phụ thường gặp là: đau đầu; khó tiêu hoặc ợ nóng; buồn nôn; tiêu chảy; đau ở bụng, lưng, cơ bắp, tay và chân; ho. Ngoài ra có thể gặp một số tác dụng phụ nghiêm trọng khác như: giảm đột ngột hoặc mất thị lực; mờ mắt; mắt không phân biệt được màu (mù màu); giảm đột ngột hoặc mất thính lực; ù tai; cương cứng kéo dài hơn 4 giờ; chóng mặt; tức ngực; nổi mề đay; phát ban; khó thở hoặc nuốt; sưng mặt, cổ họng, lưỡi, môi, mắt, tay, chân, mắt cá chân, hoặc cẳng chân; phồng rộp hoặc bong tróc da [8].

Vardenafil có các tác dụng phụ như nhức đầu, đỏ bừng mặt, xung huyết mũi, khó tiêu, thay đổi thị giác, nhìn mờ. Trong một số trường  hợp, gây cứng cơ và cương kéo dài hoặc cương đau [8].

1.2        Tình hình trộn lẫn nhóm PDE-5 vào chế phẩm đông dược trên thế giới

Tình trạng trộn trái phép thuốc PDE-5 trong các chế phẩm đông dược ngày càng được phát hiện nhiều, từ trộn các thuốc sildenafil, tadalafil, vardenafil, những đơn vị sản xuất còn cố tình trộn lẫn các dẫn chất của nhóm PDE-5 nhằm qua mặt các đơn vị kiểm tra và người tiêu dùng. Tuy nhiên, các nghiên cứu ngày càng được triển khai trên nhiều phương pháp khác nhau từ đơn giản đến hiện đại, và phát triển sang các phương pháp quang phổ nhằm sàng lọc nhanh với số lượng mẫu thử nghi ngờ đang lưu hành trên thị trường.

Ở Hàn Quốc, một nghiên cứu tiến hành trong 4 năm (2009-2012) trên 164 mẫu thực phẩm chức năng được quảng cáo tăng cường  sinh lý nam  giới cho thấy 77 mẫu phát hiện có chứa chất  ức chế  PDE-5  gồm có 55 mẫu phát hiện tadalafil,  36  mẫu  phát  hiện  sildenafil,  17  mẫu  phát  hiện  đồng  phân  của  tadalafil (aminotadalafil, chloropretadalafil,  octylnortadalafil), 17 mẫu phát hiện đồng phân sildenafil  (dimethylsildenafil,  dimethylthiosildenafil,  hydroxyhomosildenafil,  …), một  số  mẫu  phát  hiện  vardenafil  cùng  đồng  phân  (hydroxyvardenafil)  và  Icariin [6].

       Khaled    Al-Tahami [2] sử dụng phương pháp HPLC và TLC để phát hiện sildenafil, tadalafil và vardenafil trộn trong các thực phẩm chức năng. Kết quả đã phát hiện ra 21 mẫu sản phẩm có chứa sildenafil trong đó có 1 sản phẩm chứa sildenafil và tadalafil và 1 sản phẩm chứa đồng thời cả ba chất sildenafil, tadanafil và vardenafil.

Reni Septiani và Sophi Damayanti [7] đã sử dụng HPTLC để phát hiện caffein, acetaminophen, sildenafil citrat, tadalafil và vardenafil HCl trong các thuốc cổ truyền của indonesia. Nghiên cứu chỉ dừng lại ở mức xây dựng và thẩm định phương pháp, chưa có phát hiện mẫu dương tính.

Eung-Sun Lee và các cộng sự [5] đã phân tích đồng thời 38 hợp chất sildenafil, tadalafil, vardenafil và các chất tương tự của chúng trong các chế phẩm dùng để điều trị rối loạn cương dương bất hợp pháp bằng phương pháp LC – ESI – MS/MS. 52 mẫu bao gồm các sản phẩm sản xuất bất hợp pháp, thực phẩm chức năng, thuốc  không có số đăng ký và dược liệu được thu mua ở phía nam Hàn quốc và thu mua qua  mạng internet. Kết quả thu được cho thấy 87% số mẫu thực phẩm chức năng kiểm tra có chứa thành phần chất nghiên cứu trong đó có 34% số mẫu có chứa sildenafil trong  khoảng 0,01 – 77,48 mg/liều và 81% có chứa tadalafil với nồng độ khoảng 0,3 – 52,65mg/liều. Đối với các sản phẩm thuốc không có số đăng ký, sildenafil  được phát hiện trong 73%  số mẫu với nồng độ trong khoảng  63,75 – 316,61 mg/liều.

       Tiên T.K. Do, Grigorios Theocharis và Eike Reich [3] đã sử dụng HPTLC  và HPTLC- ESI/MS để phát hiện 3 chất ức chế PDE -5 (sildenafil, vardenafil, and tadalafil) và 8 chất tương tự chúng (hydroxyacetildenafil, homosildenafil, thiohomosildenafil, acetaminotadalafil, propoxyphenyl hydroxyhomosildenafil, acetildenafil, hydroxyhomosildenafil, hydroxythiohomosildenafil) trong viên nén, viên nang, cafe, kẹo chewing. Kết quả thu được cho thấy trong 45 mẫu được kiểm tra thì có 31 mẫu có chứa ít nhất 1 trong các chất sildenafil, tadalafil, propoxyphenyl, dimethylsildenafil hydroxyhomosildenafil.

            Véronique Gilard và cộng sự [4] tiến hành nghiên cứu bằng phương pháp ¹H NMR để định tính, định danh và định lượng 150 thực phẩm chức năng trên thị trường để tăng cường khả năng sinh lý. Tất cả các sản phẩm này đều được nhà sản xuất khẳng định chỉ chứa các hợp chất thiên nhiên, chiết xuất thực vật và / hoặc vitamin. Phổ ¹H NMR được sử dụng để phát hiện sự có mặt của các chất ngoại lai để xác định và định lượng. Phương pháp khối phổ được sử dụng như là một phương pháp qui chiếu với phương pháp xác nhận cấu trúc hóa học. Kết quả có 61% mẫu đã pha trộn với các chất ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5) (27% với thuốc nhóm PDE-4 gồm sildenafil, tadalafil và vardenafil, và 34% với các dẫn chất của chúng). Trong số mẫu pha trộn đó, 64% chỉ chứa 1 thuốc nhóm PDE-5 và 36% mẫu có chứa  hai, ba và thậm chí bốn thuốc hoặc dẫn chất nhóm PDE-5. Số lượng thuốc PDE-5 cao hơn liều khuyến cáo tối đa ở 25% mẫu khảo sát bị nhiễm các loại thuốc này. Thêm 5,5% mẫu khảo sát bao gồm các thuốc khác để điều trị rối loạn chức năng sinh lý (yohimbine, flibanserin, phentolamine, dehydroepiandrosterone hoặc testosterone). Một số mẫu khảo sát (2,5%) chứa các sản phẩm (osthole, icariin) được chiết xuất từ ​​các nhà máy đã biết để cải thiệ khả năng sinh lý. Chỉ có 31% mẫu có thể được coi là các sản phẩm thảo dược / thiên nhiên thực sự. Nghiên cứu theo dõi theo thời gian của một số khảo sát cho thấy rằng các nhà sản xuất làm thay đổi thành phần hóa học của các công thức; làm giảm chất lượng hoặc cố tình trộn lẫn. Tình trạng trộn lẫn có thể là do không tinh chế các hoạt chất nhóm PDE-5 trong các dây chuyền sản xuất, sự có mặt của các tạp chất hoặc các dẫn chất, các thành phần khác nhau của một mẫu nhất định có cùng số lô, ghi nhãn không đầy đủ.

Hình 1 Biểu đồ phân bố các loại mẫu trong 150 mẫu thực phẩm chức năng [4]       

Hu Xiaopeng và các cộng sự [9] đã sử dụng phương pháp TLC- SERS để phát hiện 6 chất ức chế PDE-5 là sildenafil, hydroxyhomo sildenafil, thioaildenafil, acetildenafil, vardenafil dihydrochloride và pseudo vardenafil. Các tác giả cũng đã tiến hành áp dụng phương pháp trên cho 50 mẫu thực thu mua ngoài thị trường gồm dạng viên nén, dạng bột thuốc, dạng viên nang. Kết quả thu được cho thấy không có mẫu nào có chứa 6 chất nghiên cứu trên. Các mẫu thực này cũng được kiểm tra kết quả lại bằng phương pháp HPLC để kiểm tra tính đúng của phương pháp.

1.3       Tình hình trộn lẫn nhóm PDE-5 vào chế phẩm đông dược tại Việt Nam

Năm 2008, Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương đã phân tích kiểm tra 2 mẫu Supai 99 Tongkat Ali Plus do Cục Vệ sinh an toàn thực phẩm gửi và một số nơi khác, kết quả 7 trong số 12 mẫu thử có trộn trái phép chất chống rối loạn cương dương nhóm ức chế phosphodiestarase-5 [1].

Năm 2010, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương phát hiện chế phẩm đông dược “Viên Bổ Thận Hà Thành”, là thực phẩm chức năng, dùng để bổ thận tráng dương, tăng cường sinh lý, có trộn trái phép Sildenafil (một chất ức chế men Phosphodiestarase -5, có tác dụng cương dương) có hàm lượng lên tới 98 mg/ viên. Năm  2013,  Cục  An  toàn  thực  phẩm  (ATTP)  Bộ  Y  tế  có  Quyết  định  số160⁄QĐ-ATTP  thu  hồi  hiệu  lực  giấy  chứng  nhận  tiêu  chuẩn  sản  phẩm  số16047⁄2010⁄YT⁄CNTC ngày 15.12.2010 cấp cho sản phẩm “Thực phẩm bảo vệ  sức khỏe Khải Việt Hương cảng Canh Công Phu”. Nguyên nhân là vì sản phẩm này có chứa hoạt chất sildenafil hàm lượng 4 mg/g, dù được quảng cáo trên mạng là “100% từ thảo dược…” Năm 2014, Cục An toàn thực phẩm cũng có quyết định thu hồi và tiêu hủy toàn bộ  sản phẩm thực phẩm chức năng Kim thận bảo 1 New của Công ty TNHH Thương mại dược phẩm Nam Á do có chứa  chất tadalafil (36 mg/viên) và sildenafil  (123  mg/viên).  Gần  đây,  sản  phẩm  “Avena  plus”  của  công  ty  TNHH MTV  đầu  tư và thương mại xuất  nhập  khẩu  Việt  Nam  Canoves  và sản phẩm thực phẩm bảo vệ sức khỏe Uy Mãnh Nang của Công ty TNHH Xuất Nhập khẩu Thiết bị Y tế Minh Bang Việt Nam đã  bị  Viện  kiểm nghiệm an toàn vệ  sinh thực phẩm quốc gia  phát hiện có chứa sildenafil và  cục  An toàn thực phẩm đã có quyết định tạm dừng lưu thông, thu hồi lô 2 sản phẩm trên.

                                                                                                            ThS. Đào Thị Cẩm Minh

1. Trịnh Văn Lẩu, Trần Việt Hùng, Lê Thị Phương Chi (2008), ”Nghiên cứu phân tích phát hiện các chất chống rối loạn cương dương trộn trái phép trong thuốc đông dược và thực phẩm chức năng”, Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, 3A, tr. 113-118.

2.Al-Tahami K. (2014), ”Determination of sildenafil, vardenafil and tadalafil in dietary supplements sold in the Yemeni market”, International Journal of Scientific Research, vol 3(4), pp. 403-405.

3.Do T.T.K., Theocharis G., Reich E. (2015), ”Simultaneous Detection of Three Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors and Eight of Their Analogs in Lifestyle Products and Screening for Adulterants by High-Performance Thin-Layer Chromatography”, Journal of AOAC International, 98(5), pp. 1226-1232.

4.Gilard V., Balayssac S., Tinaugus A., et al. (2015), ”Detection, identification and quantification by 1H NMR of adulterants in 150 herbal dietary supplements marketed for improving sexual performance”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 102, pp. 476-493.

5.Lee E.-S., Lee J.H., Han K.M., et al. (2013), ”Simultaneous determination of 38 phosphodiestrase-5 inhibitors in illicit erectile dysfunction products by liquid chromatography–electrospray ionization-tandem mass spectrometry”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 83, pp. 171– 178.

6.Lee J.H., Kim N.S., Han K.M., et al. (2013), ”Monitoring by LC-MS/MS of 48 compounds of sildenafil, tadalafil, vardenafil and their analogues in illicit health food products in the Korean market advertised as enhancing male sexual performance”, Food Additives & Contaminants: Part A, 30(11), pp. 1849–1857.

7.Septiani R., Damayanti S. (2015), ”Simultaneous identification of caffeine¸ acetaminophen, sildenafil citrate, tadalafil and vardenafil HCl in aphrodisiac traditional herbal medicines by Thin Layer Chromatography-Densitometry”, Der Pharma Chemica, 7(5), pp. 335-341.

8.Sweetman S.C., Pharm B., PharmS F.R. (2009), Martindale – the complete drug reference (Thirty-sixth edition ed. Vol. 2), 

9.Xiaopeng H., Guozhen Fang, Ailing Han, et al. (2017), ”Rapid detection of six phosphodiesterase type 5 enzyme inhibitors in health care products using thin-layer chromatography and surface enhanced Raman spectroscopy combined with BP neural network”, Journal of Separation Science, 40(11), pp. 2506-2514.s