Tổng quan về thuốc chứa dược chất đối quang và tầm quan trọng của việc phân tích các đồng phân đối quang

 Tổng quan về thuốc chứa dược chất đối quang và tầm quan trọng của việc phân tích các đồng phân đối quang

Đồng phân đối quang (ĐPĐQ) có liên quan đến sự khác nhau về góc quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực. Chất có khả năng làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực một góc a nào đó được gọi là chất hoạt quang. Điều kiện cho tính hoạt quang chính là cấu trúc hình học của phân tử phải có tính chất bất đối xứng. Sự bất đối xứng thường xảy ra khi trong phân tử có một nguyên tử C liên kết với 4 nhóm thế khác nhau, gọi là nguyên tử carbon bất đối. Ngoài nguyên tử C bất đối, thì trung tâm bất đối của phân tử còn có thể là các nguyên tử S, P hoặc N. Tính chất bất đối xứng của phân tử không những chỉ liên quan đến trung tâm bất đối mà còn có thể hình thành từ trục bất đối xứng vật – ảnh hoặc mặt phẳng bất đối xứng của phân tử. Hai dạng phân tử đối xứng của cùng một chất nhưng không thể chồng khít giống vật với ảnh của chính nó qua gương hay giống như tay phải và tay trái của một người được gọi là các ĐPĐQ (enantiomer hoặc optical isomer) của chất đó. Các ĐPĐQ có công thức hóa học hoàn toàn giống nhau, chỉ khác về cách bố trí không gian của các nhóm thế quanh carbon bất đối. Ngoài sự khác biệt trong cấu trúc phân tử theo kiểu như sự phân biệt của bàn tay phải và bàn tay trái, khả năng quay mặt phẳng ánh sáng phân cực theo những góc bằng nhau nhưng ngược chiều nhau, còn lại tất cả các tính chất lý hóa thông thường của các ĐPĐQ là giống nhau.

Hỗn hợp có tỷ lệ bằng nhau của đồng phân tả tuyền và hữu tuyền được gọi là hỗn hợp racemic. Do có tỷ lệ các ĐPĐQ bằng nhau, nên hỗn hợp racemic không làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực. Ngoài hệ thống phân loại theo quy tắc Fischer, còn có hệ thống phân loại ĐPĐQ dựa trên trục quay từ nguyên tử liên kết với C có phân tử lượng lớn nhất đến nguyên tử có phân tử lượng bé hơn (hệ thống phân loại Cahn – Ingold Prelog). Nếu chiều quay thuận chiều kim đồng hồ thì gọi là đồng phân hữu tuyền (Rictus – R: phải) và ngược lại là đồng phân tả tuyền (Sinister – S: trái).

Tổng quan về thuốc chứa dược chất đối quang

Hiện tượng đồng phân quang học được phát hiện bởi Louis Pasteur năm 1848, khi ông phân tách được ĐPĐQ l-natri amoni tartrat. Tuy vậy, phải mất gần thế kỷ sau, đặc biệt từ sau giải Nobel của GS Ryoji Noyori năm 2001, nhân loại mới thấy được hiện tượng này không chỉ đóng vai trò quan trọng trong đời sống của thực vật, động vật mà còn trong nền công nghiệp dược phẩm, nông nghiệp và hóa chất. Trong khi các hợp chất tự nhiên như protein, enzym, acid amin, hydratcarbon, nucleosid, một số alkaloid và hormon… đều là các hợp chất đối quang và thường chỉ tồn tại ở một dạng đồng phân thì hầu hết các thuốc tổng hợp hóa học được phát triển trong quá khứ đều có cấu trúc phân tử bất đối xứng nhưng không hoạt quang do tồn tại ở dạng hỗn hợp racemic. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện cho thấy, mặc dù có chung công thức hóa học song các ĐPĐQ trong hỗn hợp racemic lại có tác dụng dược lý, dược lực học, độc tính… không giống nhau.

Bảng 1. Liệt kê danh sách một số dược chất có cấu trúc phân tử bất đối xứng và hoạt tính sinh học của từng ĐPĐQ trong hỗn hợp không giống nhau.

Ngoài sự khác nhau về tác dụng dược lý và độc tính, các ĐPĐQ còn có thể khác nhau về mức độ tác dụng dược lý hoặc khác nhau về dược động học (DĐH)… Một trong các ví dụ điển hình về mức độ tác dụng dược lý khác nhau giữa các ĐPĐQ có thể kể đến là các thuốc điều trị tim mạch, huyết áp nhóm chẹn β-adrenergic, chẹn kênh calci hoặc ức chế men chuyển như propranolol, diltiazem, amlodipin và verapamil. Sự khác nhau về tác dụng dược lý, dược lực học, DĐH, độc tính… của các ĐPĐQ trên cơ thể sống có thể được giải thích bởi mô hình tương tác ba điểm của Easson – Stedman – Hình 1.

Hình 1. Mô hình Easson – Stedman

Trong mô hình, ĐPĐQ có hoạt tính (bên trái) sẽ gắn với thụ thể (receptor) ở cả ba vị trí tương ứng tạo thành các cặp liên kết Aa, Bb, Cc trong khi đó ĐPĐQ còn lại do vị trí trong không gian của các nhóm chức không phù hợp với cấu trúc không gian của thụ thể nên không thể tạo thành đủ cả ba cặp liên kết cần thiết với thụ thể, vì vậy không gây ra các hoạt tính sinh học trên cơ thể sống. Môi trường cơ thể sống tồn tại nhiều yếu tố, tác nhân bất đối xứng như là các enzym, protein, receptor… nên cơ thể sống có tính chọn lọc đối quang cao, cơ thể sống tương tác với mỗi ĐPĐQ của một thuốc racemic theo cách khác nhau. Do vậy, các ĐPĐQ có tác dụng sinh học trên cơ thể sống khác nhau.

Tầm quan trọng của việc phân tích các đồng phân đối quang

Trước những năm 1990, việc phân tích ĐPĐQ là một vấn đề khá khó khăn, các phương pháp tổng hợp và phân tách chưa phát triển nhiều do vậy việc nghiên cứu về các ĐPĐQ còn hạn chế. Một thảm họa y học liên quan đến ĐPĐQ xảy ra vào những năm 50 – 60 của thế kỷ 20 đã được ghi nhận trong lịch sử y văn thế giới. Hàng nghìn thai phụ sử dụng thuốc thalidomid dạng racemic để điều trị những triệu chứng như chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn trong giai đoạn đầu của thai kỳ đã sinh ra những đứa trẻ bị dị tật bẩm sinh ở các chi (hội chứng phocomelia). Các nghiên cứu chuyên sâu thực hiện sau thảm họa cho thấy, đồng phân S-thalidomid trong thuốc racemic ức chế miễn dịch, gây độc đối với tế bào và là nguyên nhân gây ra hội chứng phocomelia. Theo số liệu
đăng tải trên tạp chí Pharmaceutical Technology năm 2006, thống kê sự chuyển dịch các thuốc đối quang từ dạng racemic sang các thuốc chỉ chứa một ĐPĐQ (1992-2003) (Hình 2), cũng như nhận định sự phát triển các thuốc mới chứa dược chất có cấu trúc bất đối với một dạng ĐPĐQ duy nhất vẫn là xu hướng phát triển mạnh mẽ của ngành dược trong những năm gần đây; đặc biệt, trong số 10 biệt dược có doanh số bán lớn nhất toàn cầu có tới 9 dược chất đối quang, và 4/5 biệt dược có doanh số lớn nhất đều là các dược chất đối quang tinh khiết.

Hình 2. Tình hình sản xuất thuốc chứa một ĐPĐQ và hỗn hợp Racemic

Hiện nay, để theo kịp sự phát triển của các thuốc đối quang, nhiều nước và tổ chức quốc tế đã ban hành các quy chế, hướng dẫn nghiên cứu phát triển và quản lý chất lượng thuốc chứa dược chất có tính đối quang. Theo quy định, có thể nghiên cứu phát triển và đăng ký lưu hành thuốc đối quang ở dạng racemic trong trường hợp không có hoặc chỉ có sự khác biệt nhỏ về tác dụng dược lý, độc tính giữa các đồng phân. Nếu tác dụng dược lý chính, chỉ do một đồng phân đem lại nên xem xét phát nghiên cứu triển thuốc chỉ chứa một ĐPĐQ thay cho thuốc racemic để đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn. Trường hợp, độc tính do một đồng phân gây ra, cần thiết phải phát triển thuốc chỉ với một ĐPĐQ duy nhất để đảm bảo an toàn cho các chỉ định trên lâm sàng.

Các phương pháp phân tích phân biệt ĐPĐQ thích hợp phải được sử dụng trong nghiên cứu phát triển cũng như quản lý chất lượng các thuốc đối quang. Đối với các thuốc chứa một ĐPĐQ, tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm phải quy định mức giới hạn tạp ĐPĐQ hoặc chỉ tiêu tinh khiết đối quang (enantiomeric purity) cùng với phương pháp phân tích phân biệt ĐPĐQ phù hợp. Phương pháp phân tích xác định giới hạn tạp chất đối quang hoặc tinh khiết đối quang phải có khả năng đánh giá tính toàn vẹn về lập thể của hoạt chất và sản phẩm thuốc đồng thời phải có độ nhạy phù hợp với giới hạn phát hiện tạp chất đối quang. Tùy theo từng hoạt chất mà giới hạn tạp đối quang có thể chấp nhận từ 0,1% đến không quá 2,0%. Kể từ năm 2004, khi lần đầu tiên Dược điển Anh và Dược điển châu Âu ban hành chuyên luận Levodropropizin (PhEur monograph 1535) quy định mức giới hạn tạp chất đối quang Impurity A, levodropropizin không quá 2,0% đến năm 2015, đã có gần 50 chuyên luận riêng quy định giới hạn tạp chất ĐPĐQ. Ngoài Dược điển Anh và Dược điển châu Âu, Dược điển Mỹ 38 cũng có tới hơn 50 chuyên luận thuốc đối quang quy định mức giới hạn tạp chất đối quang hoặc mức độ tinh khiết đối quang.

Như vậy, phương pháp phân tích ĐPĐQ không những có vai trò quan trọng trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc chứa dược chất đối quang mà còn giữ vai trò quan trọng trong việc kiểm tra, kiểm nghiệm, giám sát chất lượng thuốc đối quang đã được cấp phép.

ThS. Lê Thị Loan Chi

Tài liệu tham khảo:

1. Guo-Qiang Lin, Qi-Dong You, Jie-Fei Cheng (2011), Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. John Wiley & Sons Inc. Publisher.
2. Vittorio Farina, Jonathan T. Reeves, Chris H. Senanayake, Jinhua J. Song. Chemical Reviews. 2006, 106, 2734-2793.
3. Hava Caner, Efrat Groner, Liron Levy, Israel Agranat (2004), “Trends in the
   development of chiral drugs”. Drug Discovery Today, Vol. 9, Iss. 3.
4. Luận án tiến sỹ dược học, Tạ Mạnh Hùng (2016), Trường Đại học Dược Hà Nội.