Hướng nghiên cứu mới cho thuốc điều trị ung thư: Hệ thống chuyển thuốc kích thước nano bằng vi khuẩn (NanoBEADS)

 Việc đưa thuốc điều trị ung thư kích thước nano vào cơ thể vẫn là một thách thức lớn do độc tính toàn thân và  sự vận chuyển ngoại mạch không nguyên vẹn để tới được các tế bào cách xa các mạch máu. Một giả thuyết được đưa ra là nếu không có tác động  hướng đích từ bên ngoài, vi khuẩn Salmonella enterica serovar Typhimurim thông qua sự vận chuyển tự thân có thể được sử dụng nhằm hướng đích để đưa tiểu phân nano đến các vị trí khó có thể tiếp cận được theo cách thông thường. Các hệ thống sinh học tự thân như vậy mở ra một hướng mới đầy tiềm năng trong điều trị ung thư, cải thiện chỉ số điều trị của các loại thuốc hóa trị liệu và giảm tác dụng phụ toàn thân.

  Nhằm kiểm tra giả thuyết này, một “hệ thống vận chuyển thuốc kích thước nano tự thân bằng vi khuẩn” (NanoBEADS, Nanoscale bacteria-enabled autonomous drug delivery system) đã được phát triển. Trong nghiên cứu này, vi khuẩn S. Typhimurium VNP20009 đã được cho tiếp hợp với các tiểu phân nano PLGA (Poly(Lactic-Co-Glycotic) acid)), từ đó tiến hành đánh giá khả năng hướng đích tới khối u của hệ PLGA này.

 Hình 1: Hình ảnh tiểu phân NanoBEADS

  Vi khuẩn S. Typhimurium được lựa chọn do: i) có khả năng phát triển và tồn tại trong môi trường kỵ khí ở khối u ii) có độc tính giảm, ổn định về mặt di truyền, giảm khả năng sốc nhiễm trùng và nhạy cảm kháng sinh iii) được loại bỏ nhanh khỏi tuần hoàn và các cơ quan khác iv) có tiềm lực lớn trong điều trị ung thư  v) có dữ liệu lâm sàng pha I an toàn ở người.

  Ngoài ra, nano PLGA sử dụng polyme có khả năng phân hủy sinh học, đã được FDA chấp nhận sử dụng được chuẩn bị bằng phương pháp kết tủa. Trong đó, pha hữu cơ của PLGA và 6,13-bis(triisopropylsylylethynyl) huỳnh quang được thêm nhỏ giọt vào pha nước Pluronic F127 kết hợp với khuấy từ để hình thành nên cấu trúc lõi cầu. Kích thước nano đo được là 120nm với thế zeta là -26 ± 5mV. Chất huỳnh quang được bao gói trong các hạt nano PLGA không ảnh hưởng đến khả năng sống sót của vi khuẩn và tế bào ung thư được sử dụng trong nghiên cứu này.

  Để tạo hệ NanoBEADs gồm vi khuẩn S.Typhimurium tiếp hợp với tiểu phân nano PLGA, đầu tiên, các nhà nghiên cứu phát triển phương pháp tiếp hợp sinh học giữa streptavidin-biotin dựa vào các tương tác ái lực, không thông qua liên kết hóa trị. Nghiên cứu đã tiến hành tiếp hợp tiểu phân nano PLGA huỳnh quang đã chuẩn bị ở trên và được bao gói bởi streptavidin với vi khuẩn S.Typhimurium đã được bao gói kháng thể biotinylated.

  Sau đó, NanoBEADS được ủ với mPEG-biotin để thụ động các vị trí gắn streptavidin còn lại trên các hạt nano sau khi kết hợp với các nhóm biotin trên vi khuẩn. Lớp phủ PEG cũng làm giảm các tương tác không đặc hiệu với các mô và chất lỏng sinh học bằng cách tăng khoảng cách không gian.

Hình 2: Cách bào chế tiểu phân NanoBEADS

  Thông qua việc phát triển các hệ vận chuyển mới, người ta đã chứng minh rằng NanoBEADS tăng cường khả năng lưu giữ và phân phối tiểu phân nano trong các khối u đặc lên tới 100 lần (1 NanoBEADS chứa 22 tiểu phân nano) mà không cần bất kỳ động lực nào từ bên ngoài hay yếu tố đầu vào (Hình 3).

Hình 3. Khả năng phân bố sinh học của các tác nhân trị liệu trên chuột BALB/c gây khối u bằng tế bào ung thư phổi chuột 4T1 (Nanoparticles: Tiểu phân nano, PEGylated Bacteria: Vi khuẩn được PEG hóa, DI: hệ số phân bố)

Kết luận:

  Việc vận chuyển một cách có hiệu quả thuốc kích thước nano đến tất cả các tế bào ác tính với một nồng độ đủ lớn phụ thuộc rất nhiều vào những đặc tính vận chuyển ngoại mạch của liệu pháp nano. Thử thách quan trọng trong điều trị ung thư này cho đến hiện tại vẫn chưa dành được nhiều sự chú ý. Hơn nữa, liệu pháp điều trị ung thư qua trung gian vi sinh vật ngày càng dành được nhiều quan tâm như một cách tiếp cận khác với các bệnh ung thư khó chữa hiện đang càng tăng cao. Dù vậy đến thời điểm này, liệu pháp vi khuẩn đơn độc chưa đạt được thành công, và liệu trình sử dụng phụ thuộc vào xạ trị hoặc hóa trị hỗ trợ, dẫn đến phơi nhiễm toàn thân và các tác dụng phụ kèm theo. Nền tảng NanoBEADS cung cấp một chiến lược đơn giản, linh hoạt và ứng dụng được trên lâm sàng để nâng cao hiệu quả của vi khuẩn, đồng thời gia tăng tính đặc hiệu và việc vận chuyển các phân tử nano đến các vị trí khó tiếp cận theo đường tuần hoàn mà không cần bất kì lực tác động nào từ bên ngoài (ví dụ từ trường) hay thay đổi gen của vi khuẩn.

Lược dịch

ThS. Lường Văn Dũng,

DS. Lê Hoàng Hảo

Tài liệu tham khảo:

SeungBeum Suh et al (2018), “Nanoscale Bacteria-Enabled Autonomous Drug Delivery System (NanoBEADS) Enhances Intratumoral Transport  of  Nanomedicine”, Advanced Science News.