Tính chất hóa học và tác dụng dược lý của piperine trong hạt tiêu đen

Từ lâu, hạt tiêu đen đã được dùng làm thuốc để điều trị bệnh trong y học cổ truyền của nhiều nước. Phân tích thành phần hóa học của hạt tiêu đen đã cho thấy sự hiện diện của các nhóm chất khác nhau như phenol, flavonoid, alkaloid, amide, steroid, lignan, neolignan, terpene… Trong đó, hoạt chất piperine có thể xem là thành phần chính có tác dụng sinh học của hạt tiêu đen và thu hút sự quan tâm nghiên cứu từ nhiều nhà khoa học. Các nghiên cứu về tác dụng dược lý đã chỉ ra tiềm năng chống oxy hóa, chống viêm, chống ung thư, chống trầm cảm, giảm đau… của hợp chất piperine.

– Tác dụng chống oxy hóa và bảo vệ gan: Piperine được phát hiện có khả năng chống oxy hóa, làm giảm stress oxy hóa trong các tế bào gây ra bởi chế độ ăn nhiều chất béo. Một số nghiên cứu về hoạt tính chống oxy hóa của piperine đã chỉ ra việc làm giảm tỷ lệ di căn trong các tế bào u ác tính B16F-10 thông qua sự thay đổi quá trình peroxid hóa lipid và kích thích các enzyme chống oxy hóa. Các nhà khoa học đã chỉ ra dịch chiết methanol của hạt tiêu đen có đặc tính bảo vệ gan ở chuột Wistar với tổn thương gan gây ra bởi ethanol-CCl₄. Trên mô hình chuột bị tổn thương gan gây ra bởi d-galactosamine, sử dụng piperine đã làm nồng độ glutamic oxaloacetic transaminase và pyruvic transaminase trong huyết thanh trở về bình thường, cơ chế có thể liên quan đến việc giảm độ nhạy của tế bào gan với TNF-α.

– Tác dụng chống viêm: Piperine ức chế viêm đường hô hấp bằng cách tăng cường biểu hiện gen TGF-beta ở phổi. Piperine còn có khả năng làm giảm sản xuất IL-6, MMP-13 và prostaglandin E ở khoảng nồng độ 10-100μg/ml. Piperine khi được sử dụng cùng với curcumin (từ Curcuma longa) sẽ góp phần ngăn chặn tình trạng viêm nhiễm do chế độ ăn nhiều chất béo ở chuột C57BL/6 và ngăn ngừa hội chứng chuyển hóa. Piperine còn có tiềm năng chống viêm trên chuột bị viêm loét đại tràng do acid acetic gây ra. Một nghiên cứu khác đã chỉ ra khi cho chuột uống piperine với liều 6 mg/kg/ngày sẽ làm giảm tình trạng viêm trên mô hình gây viêm bởi carrageenan.

– Tác dụng chống ung thư: Khi dùng đường uống, piperine đã làm giảm tỷ lệ mắc một số dạng ung thư đường tiêu hóa. Dịch chiết cồn của hạt tiêu đen (có chứa piperine) đã được báo cáo có hiệu quả chống ung thư phổi thông qua việc thay đổi sự peroxid hóa lipid, dẫn đến sự lan rộng của các phản ứng gốc tự do và tổn thương tế bào. Ngoài ra, piperine có thể thu hẹp chu kỳ tế bào ở pha G1/S, ức chế tế bào HUVEC (tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của người) tăng sinh và di căn. Trên mô hình động vật, piperine có thể cản trở sự hình thành mạch, ngăn chặn sự hình thành các tiểu quản bởi các tế bào nội mô và sự phosphoryl hóa protein kinase B. Một số hoạt động chống ung thư của piperine có thể được chứng minh qua sự kết hợp với docetaxel – hợp chất chống ung thư đã được FDA phê chuẩn để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng castrate. Piperine làm giảm tốc độ chuyển hóa của thuốc này trong gan thông qua con đường làm giảm hoạt động của CYP3A4 ở gan. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra việc bổ sung piperine trong chế độ dinh dưỡng cũng có thể tăng cường tác dụng ức chế miễn dịch của docetaxel trên mô hình động vật có khối u xenograft (khối u được tạo ra từ những dòng tế bào ung thư của con người cấy ghép vào cơ thể động vật (thường là chuột)) mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Piperine cũng được tìm thấy có hoạt tính chống cả hai dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt độc lập và phụ thuộc androgen (LNCaP, 22RV1, PC-3 và DU-145), gây ra quá trình apoptosis thông qua việc kích hoạt protein PARP-1 và caspase-3. Trong các tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, piperine phá vỡ biểu hiện của thụ thể androgen, làm giảm đáng kể kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt.

– Hoạt tính chống trầm cảm và giảm đau: Piperine đã được nghiên cứu về tác dụng chống trầm cảm trên mô hình chuột bị trầm cảm gây ra bởi corticosterone. Việc điều trị bằng piperine cho thấy sự thay đổi về hành vi và các chỉ số sinh hóa ở chuột do corticosterone gây ra đã trở lại bình thường. Trong thử nghiệm gây đau do acid acetic, khi tiêm piperine với liều 30-70 mg/kg cho chuột nhận thấy sự co giật và liếm đuôi ở chuột giảm.

Như vậy, piperine là một hợp chất có hoạt tính sinh học với phổ hoạt tính rộng. Tuy nhiên, các ứng dụng trong y sinh của nó vẫn còn hạn chế do tính sinh khả dụng kém và độ hòa tan trong nước thấp. Vấn đề này có thể được cải thiện bằng cách kết hợp phân tử piperine với một số hợp chất thân nước như tá dược cyclodextrin (CD) (Hình 1).

Hình 1. Cấu trúc hóa học của các cyclodextrin

Các nghiên cứu về tính chất hóa lý và độ hòa tan của piperine với α-, β- và γ-CD (Hình 2) đã xác định được các CD tương tác với nhóm methylenedioxyphenyl trong phân tử piperine theo tỷ lệ mol 1:1, từ đó ảnh hưởng đến độ hòa tan của phức hợp.

Hình 2. Các công thức piperine với cyclodextrin (α-, β- và γ-CD) được hiển thị dưới dạng sơ đồ giả thuyết để cải thiện khả năng hòa tan và hấp thu trong ruột

Ngoài ra, phân tích mô hình mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (QSAR) đã được áp dụng cho piperine để nghiên cứu dược động học của nó đối với tính đa kháng thuốc qua trung gian P-glycoprotein (P-gp) (Hình 3 [A]) và chuyển hóa thuốc bằng cytochrome P450 3A4 (Hình 3 [B]).

Hình 3. Piperine liên kết với chất vận chuyển P-gp (A) và cytochrome P450 3A4 (B) thể hiện trong các vị trí gắn protein được biểu thị bằng sự tương tác giữa bề mặt phân tử với acid amin. Phân tử piperine được mô tả bằng hình gậy và protein được hiển thị dưới dạng mô hình khối cầu và que tương ứng. Liên kết hydro được thể hiện bằng các đường nét đứt và được đo bằng Å. Tất cả các nguyên tử Hydrogen được loại bỏ để tăng cường độ rõ ràng tổng thể. Độ phân giải cao của đồ họa được thiết kế bằng phần mềm AutoDock và PyMol

Gần đây, một nghiên cứu tính toán khác liên quan đến phương pháp lắp ghép phân tử đã được thực hiện để phát hiện ra các dẫn chất mới có nguồn gốc từ piperine để ức chế hiệu quả P-gp ở vi khuẩn. Piperin đã được chứng minh là có hoạt tính ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn khác nhau và các dẫn xuất của piperine bao gồm piperonal, acid piperonylic và acid piperic đã cho thấy các tác dụng tương tự. Tiềm năng gây độc tế bào của piperine và hoạt tính chống HIV của nó cũng được xác định bằng phương pháp QSAR.

Tóm lại, các thuộc tính hóa học và tác dụng dược lý của piperine đã cho thấy tiềm năng của hợp chất này trong ngành hóa dược và y sinh. Ngoài ra, sự kết hợp của các kỹ thuật lý thuyết và thực nghiệm có thể mở đường cho các ứng dụng y sinh và dược lý có hiệu quả hơn nữa của hợp chất piperine cũng như các dẫn chất mới tương tự piperine trong lĩnh vực y sinh học hiện đại.

Lược dịch

Nguyễn Đình Quỳnh Phú

 Tài liệu tham khảo:

10. Shityakov, E. Bigdelian, A.A. Hussein, M.B. Hussain, Y.C. Tripathi, M.U. Khan, M.A. Shariati (2019), “Phytochemical and pharmacological attributes of piperine: A bioactive ingredient of black pepper”, European Journal of Medicinal Chemistry, doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04.002.