Thông tin y dược

Tổn thương gan do thuốc

Posted on by Bo mon Duoc lam sang

Gan là một trong những cơ quan nội tạng lớn nhất của cơ thể người, đóng vai trò then chốt trong quá trình chuyển hóa thuốc và thải độc. Tế bào gan có khả năng tự tái tạo giúp phục hồi sau tổn thương. Tuy nhiên, tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) thì rất khó để phục hồi.

  1. Phân loại DILI

DILI có thể được phân thành hai loại chính: DILI nội tại và DILI đặc ứng.

DILI nội tại xảy ra khi tổn thương gan phụ thuộc vào liều dùng và có thể dự đoán trước.

DILI đặc ứng là tổn thương gan không liên quan đến liều dùng, thời gian dùng thuốc,  không thể dự đoán trước, biểu hiện lâm sàng khác nhau và có liên quan đến các phản ứng miễn dịch không điển hình trên từng cá thể. DILI đặc ứng là một tình trạng tổn thương phức tạp tuy nhiên thường hiếm gặp.

DILI đặc ứng có thể được phân thành ba loại chính: tổn thương tế bào gan, tổn thương mật và tổn thương dạng hỗn hợp.

Tổn thương tế bào gan: đặc trưng bởi nồng độ alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase tăng cao, là dấu hiệu tiên lượng nặng có thể phải ghép gan.

Tổn thương mật: liên quan đến tắc nghẽn ống mật và sỏi ống mật, đặc trưng bởi nồng độ phosphatase kiềm (ALP) và gamma-glutamyltransferase tăng cao.

Tổn thương dạng hỗn hợp:  liên quan đến nhiều yếu tố như hoại tử tế bào gan, phản ứng viêm và tăng nồng độ ALT và ALP.

  1. Cơ chế gây DILI

Cơ chế gây ra DILI liên quan đến nhiều con đường khác nhau. Trong quá trình chuyển hóa thuốc (pha I-II), các chất chuyển hóa có hoạt tính phá vỡ chức năng của ty thể, dẫn đến hoại tử tế bào gan. Một cơ chế khác được đề xuất là phản ứng qua trung gian miễn dịch, xác định dựa theo mối tương quan giữa thời điểm dùng thuốc và thời điểm xuất hiện dấu hiệu tổn thương gan. Các chất chuyển hóa có hoạt tính tương tác với phức hợp tương thích mô chính (major histocompatibility complex: một nhóm gen mã hóa cho các protein trình diện kháng nguyên trên bề mặt tế bào), gây kích thích phản ứng miễn dịch chống lại tế bào gan. DILI qua trung gian miễn dịch có thể biểu hiện sau nhiều lần sử dụng thuốc và gây phản ứng nghiêm trọng khi tái tiếp xúc.

  1. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến DILI

Mặc dù không có yếu tố nguy cơ nào được xác định chắc chắn liên quan đến DILI nhưng có một số yếu tố làm tăng khả năng xuất hiện DILI. Các yếu tố đó bao gồm: tuổi, giới tính, tiền sử uống rượu và bệnh mắc kèm. Độ thanh thải thuốc suy giảm theo tuổi tác nên bệnh nhân lớn tuổi dễ bị DILI hơn. Phụ nữ được ghi nhận là có nguy cơ cao hơn bị DILI liên quan đến viêm gan tự miễn. Tiền sử uống rượu cũng làm tăng đáng kể nguy cơ bị DILI. Cuối cùng, các bệnh mắc kèm cũng góp phần gây ra DILI; Ví dụ tình trạng viêm mạn tính có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch, làm trầm trọng thêm tiến triển của DILI.

  1. Chẩn đoán DILI

Chẩn đoán DILI đặc biệt khó khăn vì dễ nhầm lẫn với các tình trạng khác (viêm gan siêu vi, bệnh về túi mật, bệnh gan do rượu) và không có dấu ấn sinh học cụ thể để xác nhận. Các triệu chứng lâm sàng có thể bao gồm chán ăn, mệt mỏi nhiều, đau bụng, phát ban, cổ trướng, vàng da, buồn nôn, ngứa và sốt. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể không có triệu chứng. Quy trình tham khảo ý kiến ​​chuyên gia được coi là công cụ hiệu quả nhất để xác định DILI so với phương pháp truyền thống như sử dụng thang đo RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Tuy nhiên, RUCAM vẫn đang được sử dụng phổ biến vì dễ tiếp cận.

  1. Các thuốc gây DILI

Rất nhiều thuốc có thể tác động đến gan thông qua cơ chế trực tiếp hoặc đặc ứng.

Acetaminophen có khả năng gây nhiễm độc gan trực tiếp. Quá trình chuyển hóa của acetaminophen tạo ra một chất ái điện tử gọi là N-acetyl-p-benzoquinone imine, phản ứng với glutathione và liên kết với protein của tế bào, dẫn đến phản ứng stress oxy hóa, mất cân bằng canxi và rối loạn chức năng ty thể. Tổn thương gan do acetaminophen có thể được điều trị bằng thuốc giải độc N-acetylsystein.

Methotrexate, một loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng trong điều trị ung thư, bệnh vẩy nến và viêm khớp dạng thấp, có thể dẫn đến DILI đặc ứng. Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được xác định, nó có thể liên quan đến sự ức chế tổng hợp ADN và ARN dẫn đến ngừng tế bào.

Isoniazid thường được sử dụng để điều trị bệnh lao, độc tính liên quan đến liều dùng. Các triệu chứng của DILI do isoniazid bao gồm vàng da, suy nhược, buồn nôn và chán ăn, báo hiệu cần ngừng thuốc.

Ibuprofen là thuốc kháng viêm không steroid được sử dụng rộng rãi, có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến gan mặc dù cơ chế gây tổn thương vẫn chưa rõ ràng. Ibuprofen thường liên quan đến chất chuyển hóa độc hại làm kích hoạt phản ứng miễn dịch. Gan có khả năng phục hồi sau khi ngừng thuốc nhưng nếu không được điều trị, các tình trạng như hội chứng ống mật biến mất và suy gan có thể tiến triển.

Statin là nhóm thuốc có khả năng gây tổn thương gan ở nhiều mức độ khác nhau, đặc biệt là atorvastatin. Cơ chế chính xác của tổn thương do statin gây ra vẫn chưa rõ, có thể liên quan đến tổn thương ty thể. Đối với tổn thương do atorvastatin gây ra, xử trí bao gồm theo dõi nồng độ ALT (đảm bảo rằng chúng không vượt quá 10 lần ULN) và ngừng dùng thuốc, dự kiến ​​sẽ hồi phục trong vòng 1 đến 4 tháng.

  1. Nguồn tra cứu thông tin về DILI

Dược sĩ cần tra cứu thông tin thuốc toàn diện vì bất kỳ đơn thuốc nào cũng có khả năng gây DILI, dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng. Cơ sở dữ liệu phổ biến nhất để tra cứu thông tin về DILI là Hệ thống báo cáo tác dụng phụ của FDA (FDA Adverse Events Reporting System-FAERS). FAERS cung cấp nhiều dữ liệu về tổn thương gan, bao gồm thống kê số case hàng năm. Từ năm 2012 đến 2023, tổng cộng 20.115 trường hợp đã được ghi nhận, trong đó 19.793 trường hợp được phân loại nghiêm trọng (Hình 1). FAERS cũng xác định các loại thuốc thường liên quan đến DILI (Hình 2).

                   

Hình 1. Thống kê số case DILI hàng năm                            Hình 2: Các thuốc liên quan đến DILI

Nguồn: FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) Public Dashboard. Drug-induced liver injury.

Kết luận

DILI đặt ra nhiều thách thức cho quá trình điều trị, sử dụng thuốc và chăm sóc bệnh nhân. Nhân viên y tế cần tăng cường quy trình quản lý thuốc, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và giảm thiểu rủi ro tiềm ẩn đối với gan. Đối với dược sĩ, cần khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân và cập nhật kiến thức về các thuốc có liên quan cũng như đặc điểm lâm sàng và diễn biến bệnh.

 

Nguồn: https://www.uspharmacist.com/article/understanding-druginduced-liver-injury

Lược dịch

Phan Đặng Thục Anh

Xem thêm: