Sự cảm nhận và thích nghi của tế bào với lượng oxy có sẵn

Giải Nobel về Sinh lý học hoặc Y học năm 2019  đã được trao cho 3 nhà khoa học William G. Kaelin, Jr., Sir Peter J. Ratcliffe và Gregg L. Semenza cho những khám phá của họ về cách các tế bào cảm nhận và thích nghi với lượng oxy có sẵn.

TÓM TẮT

Động vật cần oxy để chuyển đổi thức ăn thành năng lượng hữu ích. Tầm quan trọng của oxy đã được biết đến trong nhiều thế kỷ, tuy nhiên làm thế nào các tế bào thích nghi với sự thay đổi nồng độ oxy từ lâu vẫn chưa được biết đến.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe và Gregg L. Semenza đã khám phá ra cách các tế bào có thể cảm nhận và thích nghi với sự thay đổi lượng oxy. Họ đã xác định cơ chế phân tử điều hòa hoạt động của các gen để đáp ứng với các nồng độ oxy khác nhau.

Khám phá của những nhà khoa học nhận giải Nobel năm nay đã phát hiện cơ chế của một trong những quá trình thích nghi thiết yếu nhất của cuộc sống. Họ đã thiết lập cơ sở cho sự hiểu biết về ảnh hưởng của nồng độ oxy đến chuyển hóa tế bào và chức năng sinh lý. Những khám phá của họ cũng đã mở đường cho những chiến lược mới đầy hứa hẹn để chống lại bệnh thiếu máu, ung thư và nhiều bệnh khác.

Vai trò của oxy

Oxy chiếm khoảng một phần năm bầu khí quyển Trái đất. Oxy rất cần thiết cho đời sống động vật: nó được sử dụng bởi ty thể có trong hầu hết các tế bào động vật để chuyển đổi thức ăn thành năng lượng hữu ích. Trong quá trình tiến hóa, các cơ chế được phát triển để đảm bảo cung cấp đầy đủ oxy cho các mô và tế bào. Thể cảnh, liền kề với các mạch máu lớn ở hai bên cổ, chứa các tế bào chuyên biệt cảm nhận mức oxy của máu. Cảm biến oxy máu qua thể cảnh đã được phát hiện đóng vai trò kiểm soát nhịp hô hấp của chúng ta bằng cách giao tiếp trực tiếp với não.

Yếu tố gây thiếu oxy (HIF)

Ngoài sự thích ứng nhanh với mức oxy thấp ((hypoxia) thông qua thể cảnh, còn có những cơ chế thích nghi sinh lý cơ bản khác. Một phản ứng sinh lý quan trọng đối với tình trạng thiếu oxy là sự gia tăng nồng độ hormone erythropoietin (EPO), dẫn đến tăng sản xuất hồng cầu (erythropoiesis). Vai trò của hormone trong kiểm soát sản xuất hồng cầu đã được biết đến vào đầu thế kỷ 20, nhưng quá trình này được kiểm soát bởi chính oxy vẫn còn là một bí ẩn.

Gregg Semenza đã nghiên cứu gen EPO và cách nó được điều hòa thông qua sự thay đổi nồng độ oxy. Bằng cách sử dụng chuột biến đổi gen, các phân đoạn DNA đặc hiệu nằm bên cạnh gen EPO đã cho thấy vai trò trung gian trong đáp ứng với tình trạng thiếu oxy. Sir Peter Ratcliffe cũng đã nghiên cứu sự điều hòa phụ thuộc vào gen của gen EPO và cả hai nhóm nghiên cứu đều phát hiện ra rằng cơ chế cảm biến oxy có mặt trong hầu như tất cả các mô chứ không chỉ trong các tế bào thận nơi EPO thường được sản xuất. Đây là những phát hiện quan trọng cho thấy cơ chế này là chung và hoạt động ở nhiều loại tế bào khác nhau.

Semenza muốn xác định các thành phần tế bào làm trung gian cho đáp ứng này. Trong các tế bào gan nuôi cấy, ông đã phát hiện ra một phức hợp protein liên kết với phân đoạn DNA đặc hiệu theo cách phụ thuộc oxy và ông gọi là yếu tố gây thiếu oxy (HIF). Vào năm 1995, Semenza đã công bố một số phát hiện quan trọng của mình, bao gồm cả việc xác định các gen mã hóa HIF. HIF cấu tạo bởi 2 protein gắn DNA khác nhau, được gọi là các yếu tố phiên mã, hiện được đặt tên là HIF-1α và ARNT.

Mối liên hệ với bệnh von Hippel-Lindau (VLH)

Khi nồng độ oxy cao, các tế bào chứa rất ít HIF-1α. Tuy nhiên, khi nồng độ oxy thấp, lượng HIF-1α tăng lên để nó có thể liên kết và do đó có thể điều hòa gen EPO cũng như các gen khác có các đoạn DNA gắn HIF (Hình 1). Một số nhóm nghiên cứu cho thấy HIF-1α, thường bị phân hủy nhanh chóng, được bảo vệ khỏi sự phân hủy trong tình trạng thiếu oxy. Ở mức oxy bình thường, một bào quan được gọi là proteasome làm phân hủy HIF-1α. Trong các điều kiện như vậy, một peptide nhỏ là ubiquitin được thêm vào protein HIF-1α. Ubiquitin có chức năng như một thẻ gắn vào những protein đã được định sẵn cho sự phân hủy trong proteasome. Làm thế nào ubiquitin liên kết với HIF-1a theo cách phụ thuộc oxy vẫn còn là một câu hỏi.

Câu trả lời đến từ một hướng bất ngờ. Thời điểm Semenza và Ratcliffe đang tìm hiểu quy định về gen EPO, nhà nghiên cứu ung thư William Kaelin, Jr. đang nghiên cứu một hội chứng di truyền, bệnh von Hippel-Lindau (bệnh VHL). Bệnh di truyền này dẫn đến tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư trong các gia đình có đột biến VHL di truyền. Kaelin đã chỉ ra rằng gen VHL mã hóa một loại protein ngăn ngừa sự tấn công của bệnh ung thư. Kaelin cũng chỉ ra rằng các tế bào ung thư thiếu một gen VHL chức năng sẽ có nồng độ các gen được điều hòa bởi sự thiếu oxy cao bất thường; nhưng khi gen VHL được đưa vào tế bào ung thư, mức độ bình thường đã được phục hồi. Đây là một manh mối quan trọng cho thấy VHL bằng cách nào đó có liên quan đến việc kiểm soát các phản ứng đối với tình trạng thiếu oxy. Manh mối từ nhiều nhóm nghiên cứu cho thấy VHL là một phần của phức hợp gắn ubiquitin với protein, đánh dấu chúng cho sự phân hủy trong proteasome. Ratcliffe và nhóm nghiên cứu của ông sau đó đã thực hiện một khám phá quan trọng: chứng minh rằng VHL có thể tương tác vật lý với HIF-1α và cần thiết cho sự phân hủy của nó ở mức oxy bình thường. Điều này đã liên kết VHL với HIF-1α.

Nồng độ oxy và sự tương tác giữa VHL và HIF-1α.

Việc tìm kiếm cách thức mà nồng độ oxy điều hòa sự tương tác giữa VHL và HIF-1α tập trung vào một phần đặc hiệu của protein HIF-1α được biết là rất quan trọng đối với sự phân hủy phụ thuộc VHL, và cả Kaelin và Ratcliffe đều nghi ngờ rằng chìa khóa của cảm biến oxy nằm ở đâu đó trong miền protein này. Năm 2001, trong hai bài báo được xuất bản đồng thời, họ đã chỉ ra rằng dưới mức oxy bình thường, các nhóm hydroxyl được thêm vào ở hai vị trí đặc hiệu của HIF-1α (Hình 1). Sự biến đổi protein này, được gọi là prolyl hydroxyl hóa, cho phép VHL nhận biết và liên kết với HIF-1α và do đó giải thích cách thức nồng độ oxy bình thường kiểm soát sự phân hủy nhanh chóng HIF-1α với sự trợ giúp của các enzyme nhạy cảm với oxy (được gọi là prolyl hydroxylase). Nghiên cứu sâu hơn của Ratcliffe và các nhà nghiên cứu khác đã xác định vai trò của prolyl hydroxylase. Chức năng kích hoạt gen của HIF-1α cũng cho thấy được điều hòa bởi quá trình hydroxyl hóa phụ thuộc oxy.

Hình 1. Khi nồng độ oxy thấp (hypoxia), HIF-1α được bảo vệ khỏi sự thoái hóa và tích lũy trong nhân, nơi nó liên kết với ARNT và gắn với các chuỗi DNA đặc hiệu (HRE) trong các gen được điều hòa bởi sự thiếu oxy (1). Ở mức oxy bình thường, HIF-1α bị phân hủy nhanh chóng bởi proteasome (2). Oxy điều hòa quá trình phân hủy bằng cách thêm các nhóm hydroxyl (OH) vào HIF-1α (3). Protein VHL sau đó có thể nhận ra và tạo thành một phức hợp với HIF-1α dẫn đến sự thoái hóa của nó theo cách phụ thuộc oxy (4).

Oxy hình thành sinh lý và bệnh lý

Những nhà đoạt giải Nobel hiện đã làm sáng tỏ cơ chế cảm biến oxy và đã chỉ ra cách thức hoạt động của nó. Nhờ vào công trình đột phá này, chúng ta biết nhiều hơn về cách mà các nồng độ oxy khác nhau điều chỉnh các quá trình sinh lý cơ bản. Cảm biến oxy cho phép các tế bào thích ứng quá trình chuyển hóa của chúng với mức oxy thấp: ví dụ, cơ bắp của chúng ta trong quá trình tập luyện cường độ cao. Các ví dụ khác về các quá trình thích nghi được điều khiển bằng cảm biến oxy bao gồm việc tạo ra các mạch máu mới và sản xuất các tế bào hồng cầu. Hệ thống miễn dịch và nhiều chức năng sinh lý khác cũng được tinh chỉnh bởi bộ máy cảm biến oxy. Cảm biến oxy thậm chí đã được chứng minh là rất cần thiết trong quá trình phát triển của thai nhi để kiểm soát sự hình thành mạch máu bình thường và sự phát triển của nhau thai.

Cảm biến oxy là trung tâm của rất nhiều bệnh (Hình 2). Ví dụ, bệnh nhân suy thận mãn tính thường bị thiếu máu nặng do giảm biểu hiện EPO. EPO được sản xuất bởi các tế bào trong thận và rất cần thiết để kiểm soát sự hình thành các tế bào hồng cầu, như đã giải thích ở trên. Hơn nữa, cơ chế điều hòa oxy còn có vai trò quan trọng trong bệnh ung thư. Trong các khối u, cơ chế điều hòa oxy được sử dụng để kích thích sự hình thành mạch máu và định hình lại quá trình chuyển hóa để tăng sinh hiệu quả các tế bào ung thư. Những nỗ lực không ngừng trong các phòng thí nghiệm hàn lâm và các công ty dược phẩm hiện đang tập trung vào phát triển các loại thuốc có thể can thiệp vào các tình trạng bệnh khác nhau bằng cách kích hoạt hoặc ngăn chặn cơ chế cảm biến oxy.

Hình 2. Cơ chế cảm biến oxy có tầm quan trọng cơ bản trong sinh lý học, ví dụ như đối với sự chuyển hóa, đáp ứng miễn dịch và khả năng thích nghi với việc tập luyện. Nhiều quá trình bệnh lý cũng bị ảnh hưởng. Những nỗ lực chuyên sâu đang tiếp tục phát triển các loại thuốc mới có thể ức chế hoặc kích hoạt bộ máy điều hòa oxy để điều trị bệnh thiếu máu, ung thư và các bệnh khác.

Lược dịch

Phan Thị Như Quỳnh

Nguồn tham khảo:

Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. Available at https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/. Accessed in October 2019.