Một số thiết kế thuốc hiện đại vượt qua hàng rào sinh học

 Một số hàng rào sinh học trong đường uống

       Khi thuốc hấp thu vào cơ thể theo đường uống, sẽ có các “hàng rào” làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Đầu tiên là quá trình thẩm thấu qua ruột, hàng rào này có thể “dẫn” một lượng thuốc – tùy thuộc vào tính chất hóa lý của thuốc – đi ra ngoài theo đường phân. Thứ hai là sự chuyển hóa qua gan, ở đây, nồng độ của thuốc có thể giảm đáng kể trước khi đi vào hệ thống tuần hoàn chung (the systemic circulation). Ở hệ thống tuần hoàn chung, thuốc trải qua sự opsonin hóa và sự hấp thu bởi các đại thực bào. Điều này dẫn đến việc tích lũy nhiều thuốc trong các cơ quan như lá lách và gan (cơ quan không đặc hiệu). Đối với thuốc điều trị ung thư, một rào cản đáng kể khác là áp lực cao ở bên trong khối u làm cho thuốc khó có khả năng tích lũy trong các đích tác động này để phát huy tác dụng. Hơn nữa, khi thuốc thâm nhập vào tế bào ung thư, các tế bào này sở hữu công cụ đa đề kháng thuốc (Multiple Drug Resistance – MDR) có thể bơm thuốc ra ngoài.

Hình 1. Một số hàng rào sinh học trong đường uống

Ngoài ra, nhiều hoạt chất kém tan (trong nước), kém bền là những tính chất bất lợi rất lớn cho việc sử dụng làm thuốc.

Một số thiết kế thuốc hiện đại vượt qua hàng rào sinh học

Nano thông thường

      Nano thông thường gồm các loại như liposome, micelle, filomicelle, polymersome, dendrimer, chấm lượng tử (quantum dot), ống nano carbon (carbon nanotube), tinh thể nano (nanocrystal), siêu vi nang (nanocapsule), hỗn dịch nano (nanosuspension), nhũ tương nano (nanoemulsion), nanogel, tiểu phân nano (nanoparticle), tiểu phân nano kim loại (metalic nanoparticle), niosome, ethosome.

Hình 2. Giá mang liposome cho các hoạt chất kém tan

      Trong đó, hoạt chất có độ tan kém trong nước như curcumin, taxol hay amphotericin B, … thường có thể được bao gói trong các giá mang nano. Liposome là một ví dụ, thành phần của liposome là các phân tử phospholipid, hợp chất lưỡng cực, có cấu trúc của lớp màng liposome giống như màng tế bào. Quá trình hình thành được mô tả như hình 2. Nhờ cố định trong liposome, kích thước nano của hoạt chất vẫn duy trì, giúp cho hoạt chất tăng khả năng hòa tan, độ ổn định, tăng tính thấm qua các màng tế bào …

Nano hiện đại

Hình 3. Các phương thức cho hạt nano kéo dài sự lưu thông

      Xuất phát từ hầu hết các quan sát rằng các hạt nano mang thuốc có thời gian lưu thông trong máu thấp sau khi tiêm bắp, bề mặt giá mang nano được ghép với poly ethylene glycol (PEG). Ở đó, các chuỗi ethylene glycol hình thành liên kết với các phân tử nước, dẫn đến sự hình thành một lớp hydrat. Lớp hydrat này cản trở sự hấp phụ protein và thực bào của hệ thực bào đơn nhân (Mononuclear phagocyte system – MPS ). Khi liposome doxorubicin được gắn PEG đã kéo dài tuổi thọ lưu thông của thuốc từ vài phút đến hàng giờ.

     Một phương thức “tàng hình” khác đã được khám phá bởi Discher và các đồng nghiệp. Trong đó, peptide CD47 được gắn vào bề mặt của các hạt nano; sau đó các đại thực bào nhận biết hạt nano là “đồng loại” (“self-peptide”, peptid tự thân), nhờ đó các hạt nano này tránh được quá trình thực bào. Paclitaxel thử nghiệm theo phương pháp này cho thấy việc tích lũy thuốc này cao hơn nhiều trong khối u 549 trên chuột.

     Ngoài ra, có thể bao phủ các hạt nano bằng lớp màng tế bào chiết xuất từ tế bào bạch cầu hoặc hồng cầu, giúp cho bề mặt nano được “mô phỏng sinh học”. Trong thử nghiệm in vivo, Tasciotti và các cộng sự nhận thấy, các hạt nano bao phủ lớp mô phỏng sinh học này giảm sự hấp phụ bởi protein (IgG và albumin) 10 lần, giảm 50-70% sự thực bào, giảm tích lũy trong gan và lách.

Hình 4. Nano đa chức năng

       Hiện nay, hạt nano có thể được thế kế với đa chức năng. Trong đó, hạt nano được gắn các ligand hướng đích, giúp thuốc phóng thích tại đích, tăng hiệu quả điều trị, giảm liều lượng, giảm tác dụng phụ cho cơ thể. 

Giá mang thuốc bắt chước cấu trúc của vi rút

Hình 5. Thiết kế nanogels bắt chước virút

     Các nanogel có cấu trúc đa lõi và màng bao transferrin, được tạo ra bằng cách sử dụng lipid, transferrin và DNA với kích cỡ 50–90 nm. Nanogel vi rút này bao gồm lõi kỵ nước và hai lớp vỏ ưa nước với ligand nhắm vào khối u. Trong đó, thuốc chống ung thư, doxorubicin, được nạp vào lõi kỵ nước. Để bắt chước cấu trúc giống như capsid, poly ethylen glycol (PEG) được liên kết với polyme lõi (có chức năng như lớp vỏ bên trong) và albumin huyết thanh bò (BSA – bovine serum albumin) được gắn với đầu kia của PEG (có chức năng như vỏ bên ngoài). Những phần tử bắt chước virus này nhạy cảm với pH sao cho giảm độ pH từ mức pH sinh lý (7,4) đến mức pH nội bào (~ 6,4) gây ra co giãn thuận nghịch của nanogel trong kích thước kích thước từ 55 nm đến 340 nm; điều này tạo thuận lợi cho việc phóng thích thuốc doxorubicin vào dịch bào tương (cytosol). Một khi các tế bào (ung thư) đã bị chết do doxorubicin và phân rã, các nanogel chuyển đến các tế bào lân cận và chu trình được lặp đi lặp lại.

     Trong thử nghiệm in vivo, thiết kế này nâng cao khả năng phân phối gen mã hóa protein p53 (protein kiềm chế sự phát triển khối u tế bào) đến các khối u ung thư tuyến tiền liệt.

Tổng hợp Nguyễn Viết Khẩn

Tài liệu tham khảo

1. Blanco, E., H. Shen, and M. Ferrari, Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery. Nat Biotechnol, 2015. 33(9): p. 941-51.
2. Mitragotri, S., Devices for overcoming biological barriers: the use of physical forces to disrupt the barriers. Adv Drug Deliv Rev, 2013. 65(1): p. 100-3.
3. Petros, R.A. and J.M. DeSimone, Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications. Nat Rev Drug Discov, 2010. 9(8): p. 615-27.
4. Torchilin, V.P., Multifunctional, stimuli-sensitive nanoparticulate systems for drug delivery. Nat Rev Drug Discov, 2014. 13(11): p. 813-27.
5. Ding, H. and F. Wu, Image guided biodistribution and pharmacokinetic studies of theranostics. Theranostics, 2012. 2(11): p. 1040-53.
6. Yoo, J.W., et al., Bio-inspired, bioengineered and biomimetic drug delivery carriers. Nat Rev Drug Discov, 2011. 10(7): p. 521-35.
7. Veiseh, O., J.W. Gunn, and M. Zhang, Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging. Adv Drug Deliv Rev, 2010. 62(3): p. 284-304.