Paracetamol: lịch sử khám phá thuốc và phát hiện gần đây

      Paracetamol (acetaminophen) là một loại thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Thuốc này có một lịch sử khám phá khá thú vị khi nó được tổng hợp và phát hiện tác dụng dược lý từ cuối thế kỷ XIX, nhưng mãi đến giữa thế kỷ XX mới đưa vào sử dụng. Mặc dù trải qua gần 150 năm kể từ thời điểm tìm ra paracetamol, cơ chế tác dụng của loại thuốc này vẫn chưa được xác định một cách chính xác. Bên cạnh đó, những tác dụng ảnh hưởng trên cơ thể con người của loại thuốc này vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu, điển hình là một nghiên cứu vừa công bố gần đây phát hiện paracetamol có khả năng ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở nam giới.

Lịch sử phát triển của Paracetamol

     Ở thời cổ đại và trung cổ, các chất hạ sốt được biết đến là các hợp chất chứa trong vỏ cây liễu trắng (một họ hóa chất được gọi là salicin, dẫn đến sự phát triển của aspirin), và các hợp chất có trong vỏ cây canhkina. Vỏ cây canhkina cũng được sử dụng để chiết xuất ra quinine thuốc chống sốt rét. Bản thân quinine cũng là chất có tác dụng hạ sốt. Nỗ lực tinh chế, phân lập salicin và acid salicylic đã diễn ra trong suốt giữa và cuối thế kỷ XIX và được hoàn thành bởi nhà hóa học Bayer Felix Hoffmann (điều này cũng được thực hiện bởi nhà hóa học người Pháp Charles Frédéric Gerhardt 40 năm trước đó, nhưng ông đã từ bỏ công việc này vì cho rằng nó không thực tế).

      Khi cây canhkina trở nên khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu tìm kiếm các loại thực vật khác có tác dụng hạ sốt thay thế. Bằng những nỗ lực đó, hai chất hạ sốt thay thế đã được phát triển là acetanilid và phenacetin. Năm 1886, một bệnh nhân ở Đức được kê đơn thuốc naphthalen điều trị giun đường ruột. Nhà hóa học vô tình điều chế acetanilid, một sản phẩm phụ của ngành công nghiệp thuốc nhuộm hữu cơ mà không phải là một loại dược phẩm. May mắn thay, không có tổn hại nào xảy ra với bệnh nhân, sau vài ngày bệnh nhân cho biết tình trạng nhiễm giun vẫn chưa được cải thiện nhưng cơn sốt đã biến mất. Acetanilid tình cờ được tìm thấy có hoạt tính hạ sốt và nhanh chóng được đưa vào sử dụng trong y khoa dưới tên thuốc Antifebrin, được chứng minh là có tác dụng giảm đau cũng như hạ sốt. Nhưng hợp chất này lại có nhiều tác dụng phụ đáng lo ngại, đặc biệt là tác dụng phụ tím tái do methemoglobin huyết, đã thúc đẩy việc tìm kiếm các dẫn xuất anilin ít độc hơn. Phenacetin được giới thiệu vào năm 1887 tại Elberfeld, Đức bởi công ty Bayer của Đức và được sử dụng chủ yếu như một loại thuốc giảm đau. Nó là một trong những chất hạ sốt tổng hợp đầu tiên trên thị trường [1].

Cấu trúc của paracetamol

      Với cấu trúc hóa học khá đơn giản, vào năm 1873, paracetamol cũng đã được tổng hợp bởi nhà khoa học Harmon Northrop Morse thông qua việc khử p-nitrophenol bằng thiếc trong acid axetic băng. Paracetamol được bác sĩ Joseph von Mering sử dụng lần đầu trên lâm sàng vào năm 1887 nhưng nó nhanh chóng bị loại bỏ để chuyển sang dùng phenacetin vì cho rằng hợp chất này ít độc tính hơn. Năm 1893, người ta phát hiện ra paracetamol trong nước tiểu của những người đã dùng phenacetin và được cô đặc thành một hợp chất tinh thể màu trắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được phát hiện là chất chuyển hóa của acetanilid. Tuy nhiên, các khám phá này phần lớn đã bị bỏ qua, chưa có chế phẩm nào liên quan đến paracetamol được đưa ra thị trường vào thời điểm đó.

      Năm 1946, hai nhà khoa học Bernard Brodie và Julius Axelrod (Hoa Kỳ) được giao nhiệm vụ nghiên cứu tại sao các thuốc giảm đau kháng viêm (không phải aspirin) lại có liên quan đến sự phát triển của bệnh methemoglobin huyết, một tình trạng làm giảm khả năng vận chuyển oxy của máu và có khả năng gây chết người. Năm 1948, Brodie và Axelrod phát hiện ra việc sử dụng acetanilid liên quan đến tình trạng met-hemoglobin, thông qua chất chuyển hóa phenylhydroxylamine. Hai nhà khoa học này cũng xác định được rằng tác dụng giảm đau của acetanilid là do paracetamol – chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử dụng paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các độc tính như của acetanilid nữa. Paracetamol lần đầu tiên được bán trên thị trường tại Hoa Kỳ vào năm 1950 với tên gọi Triagesic, là sự kết hợp của paracetamol, aspirin và caffeine. Sản phẩm dành cho trẻ em lần đầu được McNeil Laboratories bán ra ở Hoa Kỳ năm 1955 với tên Tylenol Children’s Elixir. Năm 1956, viên nén 500 mg paracetamol được bán ở Vương quốc Anh với tên thương mại là Panadol, do Frederick Stearns & Co, một công ty con của Sterling Drug Inc.. Panadol ban đầu chỉ được bán theo đơn để giảm đau và hạ sốt, và được quảng cáo là “dịu nhẹ cho dạ dày” vì các thuốc giảm đau khác thời đó có chứa aspirin gây kích ứng dạ dày. Vào tháng 6 năm 1958, một công thức dành cho trẻ em, Panadol Elixir, đã được đưa ra thị trường. Năm 1963, paracetamol được thêm vào Dược điển Anh, và từ đó trở nên phổ biến như một chất giảm đau với ít tác dụng phụ và ít tương tác với các dược phẩm khác. [2]

Cơ chế tác dụng

     Điều đáng ngạc nhiên là sau gần 150 năm, cơ chế hoạt động của paracetamol vẫn chưa được xác định một cách chính xác. Nhiều người vẫn lầm tưởng tác dụng giảm đau của nó và xếp paracetamol vào nhóm NSAID. Tuy nhiên, NSAID là nhóm thuốc giảm đau kháng viêm không steroid, tác động thông qua việc ức chế enzym cyclooxygenase (COX₁ và COX₂). Bản thân paracetamol khi sử dụng không gây tác dụng kháng viêm hay tác dụng phụ lên đường tiêu hóa, tức là cơ chế tác động của nó khác với nhóm thuốc NSAID. Một số giả thuyết về cơ chế tác động của paracetamol đã được đưa ra như paracetamol ảnh hưởng đến quá trình sản xuất prostaglandin, tác động đến các con đường serotonergic, opioid, nitric oxide (NO), cannabinoid và có khả năng là sự kết hợp của các con đường liên quan với nhau trên thực tế. [3]

Phát hiện gần đây

     Một nghiên cứu vừa công bố ngày 08/03/2022 của tác giả A. RehFeld và cộng sự đã chứng minh rằng paracetamol có thể gây giảm khả năng thụ tinh của tinh trùng. Khi sử dụng paracetamol, thuốc này tập trung nồng độ cao và tích tụ trong tinh dịch trong khoảng từ 3 đến 5 ngày. Paracetamol và chất chuyển hóa chính của nó 4-aminophenol (4AP) không tương tác với tín hiệu Ca²⁺ của tinh trùng người (tín hiệu Ca²⁺ là một cơ chế điều hòa chính trong chức năng của tinh trùng). Thay vào đó, chất chuyển hóa AM404 (amid được hình thành từ 4-AP và acid arachidonic) can thiệp vào quá trình định hình tín hiệu Ca²⁺ của tinh trùng người thông qua một hành động phụ thuộc vào CatSper. Điều này làm ảnh hưởng đến khả năng thụ tinh của tinh trùng. [4]

Tổng hợp và lược dịch

ThS. Trần Thế Huân

Tài liệu tham khảo

1. Montinari MR, Minelli S, De Caterina R. The first 3500 years of aspirin history from its roots – A concise summary. Vascul Pharmacol. 2019 Feb;113:1-8. doi: 10.1016/j.vph.2018.10.008. Epub 2018 Nov 2. PMID: 30391545.
2. Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter;12(3-4):250-75. doi: 10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMID: 17227290; PMCID: PMC6506194.
3. Chhaya V Sharma, Vivek Mehta. Paracetamol: mechanisms and updates. Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain. 2014. 14 (4): 153-158. doi: 10.1093/bjaceaccp/mkt049.
4. Rehfeld A, Frederiksen H, Rasmussen RH, David A, Chaker J, Nielsen BS, Nielsen JE, Juul A, Skakkebæk NE, Kristensen DM. Human sperm cells can form paracetamol metabolite AM404 that directly interferes with sperm calcium signalling and function through a CatSper-dependent mechanism. Hum Reprod. 2022 Mar 8:deac042. doi: 10.1093/humrep/deac042. Epub ahead of print. PMID: 35259261.