Phát hiện cấu trúc của enzyme N-acetylglucosamine-6-phosphate deacetylase trong vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis – mục tiêu tiếp cận của các loại thuốc điều trị lao mới

Bệnh lao do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis (MTB) gây bệnh dẫn đến tử vong ở nhiều bênh nhân hơn bất kỳ bệnh truyền nhiễm nào khác, bao gồm cả HIV và sốt rét. Trong năm 2016 đã có 10,4 triệu trường hợp lao mới và 1,7 triệu người chết. Sự gia tăng các trường hợp bệnh lao là do sự đề kháng với các liệu pháp hiện có nên nhu cầu phát triển các liệu pháp điều trị lao mới là vấn đề cấp bách.

MTB có một thành tế bào phức tạp bao gồm ba đại phân tử: peptidoglycan (PG), arabinogalactan (AG), acid mycolic tạo thành phức hợp mAGP và tiếp tục xen kẽ với các lipid đặc biệt, các polysaccharid, protein tạo một lớp vỏ đặc biệt giúp bảo vệ vi khuẩn lao khỏi môi trường vật chủ. Làm gián đoạn các con đường thiết yếu liên quan đến xây dựng thành tế bào MTB là mục tiêu tiếp cận hấp dẫn đối với các loại thuốc điều trị lao.

Enzym N-acetylglucosamine-6-phosphate deacetylase (NagA) trong MTB xúc tác cho quá trình deacetyl hóa N-Acetylglucosamine-6-phosphate (GlcNAc6P) thành glucosamin-6-phosphate (GlcN6P) tạo ra tiền chất đường-amino cần thiết cho sinh tổng hợp thành tế bào MTB và cũng ảnh hưởng đến việc tái tạo các mảnh peptidoglycan của thành tế bào.

Hình 1. Quá trình deacetyl hóa GlcNAc6P thành GlcN6P tạo ra tiền chất đường-amino cần thiết

Nhóm nghiên cứu từ University of Warwick do tiến sĩ Elizabeth Fullam dẫn đầu đã tìm thấy một motif cấu trúc quan trọng trong enzyme NagA của vi khuẩn lao. Các đặc tính cấu trúc và chức năng của NagA từ Mycobacterium smegmatis (MSNagA) và Mycobacterium marinum (MMNagA), là các loài gần gũi với MTB đã được nhóm nghiên cứu báo cáo.

Hình 2. Cấu trúc của MSNagA: Gồm hai một tiểu đơn vị: chuỗi A và chuỗi B. Các ion kim loại được biểu diễn dưới dạng hình cầu màu xám và GlcNAc6P được biểu diễn dạng thanh.

Sử dụng kết hợp các phương pháp Tinh thể học tia X (X–ray crystallography), gây đột biến định hướng (Site–directed Mutagenesis) và các xét nghiệm sinh hóa và sinh lý cho thấy rằng enzym NagA chọn lọc cho GlcNAc6P. GlcNAc6P nằm trong khung cấu trúc của vị trí hoạt động bao gồm hai kim loại hóa trị hai và một cysteine​ nằm trong một vùng linh hoạt. Điều này cho thấy MSNagA tương tác chính xác với GlcNAc6P qua khung cấu trúc này để xúc tác thể hiện tính chọn lọc.

Hình 3. Sơ đồ các phần tương tác của MSNagA với GlcNAc6P

Trong hình 3, phần màu xanh lá cây tương tác với kim loại M1, màu đỏ tương tác với kim loại M2, phần màu đen tương tác với GlcNAc6P, phần màu xanh dương tương tác với GlcNAc6P từ các monomer MSNagA đối diện, phần màu tím là Asp267 bị đột biến trong cấu trúc phối tử ràng buộc.

Tấn công motif cấu trúc này của NagA thông qua việc thiết kế và khai thác các phân tử thuốc mới sẽ cho phép các nhà khoa học có thể ức chế con đường quan trọng để tiêu diệt vi khuẩn lao.

Nguyễn Thị Như Ngọc (Theo ScienceDaily 11/7/2018)

Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180711105704.htm