Tạp chất gây ung thư trong nguyên liệu và thành phẩm thuốc

Ngày 13 tháng 9 năm 2018, FDA ra thông báo phát hiện tạp chất gây ung thư thứ hai trong trong ba lô thuốc valsartan bị thu hồi của Dược phẩm Torrent Pharmaceuticals.

Tạp chất này có danh pháp hóa học N-nitrosodiethylamine (NDEA), là một chất được biết gây ung thư trên động vật và nghi ngờ trên người. FDA bắt đầu kiểm tra các sản phẩm đã thu hồi và cả các thuốc chưa được thu hồi sau khi nguyên liệu valsartan sản xuất bởi Zhejiang Huahai Pharmaceuticals được phát hiện có N-nitrosodimethylamine (NDMA), cũng là một tạp chất gây ung thư.

NDEA được chứng minh có khả năng gây khối u trên nhiều loài động vật thí nghiệm, ở nhiều mô khác nhau. Theo cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (The International Agency for Research on Cancer – IARC), NDEA có thể gây ung thư trên gan, thận, đường hô hấp và đường tiêu hóa trên. Các khối u (cả lành tính và ác tính) xuất hiện ở gan chuột nhắt, chuột bạch, chó, thỏ, lợn khi hấp thụ NDEA qua đường miệng hoặc đường hô hấp. Khối u ở phổi và đường hô hấp trên (khí quản, phế quản, khoang mũi) cũng được ghi nhận khi cho chuột, chó, nhím và lợn hấp thu NDEA qua đường hô hấp hay đường tiêm tĩnh mạch. Tương tự, NDEA cũng gây ra khối u thận và đường tiêu hóa trên khi cho chuột và lợn nuốt hoặc tiêm tĩnh mạch.

Đây không phải lần đầu tiên một chế phẩm bị thu hồi do hàm lượng tạp chất vượt giới hạn quy định.

Ngày 16 tháng 11 năm 2007, FDA ra thông báo viên nén chứa gabapentein của Ranbaxy Pharmaceuticals, một loại thuốc chống co giật có hàm lượng tạp chất (loại 3 theo nguy cơ gây đột biến gen) vượt quá giới hạn cho phép và Ranbaxy đã phải tự nguyện thu hồi 73 triệu viên  gabapentin trên thị trường

Năm 2013, viên nén Errin của Teva Pharmaceuticals và viên nén Camila của Mayne Pharma Inc. ( đều chứa hoạt chất Norethindrone), bị thu hồi do chỉ tiêu tạp chất không đạt và xuất hiện 1 tạp mới là N-  Butyl-Benzen Sulfonamid (NBBS).

Như vậy có thể thấy việc kiểm soát các tạp chất trong nguyên liệu và chế phẩm thuốc là hết sức cần thiết. Các Dược điển Mỹ, Anh, Châu Âu… đều quy định rất chặt chẽ về giới hạn cho phép của các tạp chất, đặc biệt là tạp chất có nguy cơ gây ung thư hay đột biến gen.

Theo phân loại về nguy cơ gây ung thư của các tạp chất trong thuốc của Muller, các tạp được chia thành 5 nhóm:

– Nhóm 1: Các tạp chất có độc tính với gen (gây đột biến) và gây ung thư

– Nhóm 2: Các tạp chất được biết là có gây đột biến gen nhưng khả năng gây ung thư thì chưa rõ

– Nhóm 3: Các tạp có cấu trúc hóa học cảnh báo, không liên quan đến nguyên liệu thuốc, và tiềm năng gây đột biến gen chưa xác định

– Nhóm 4: Các tạp có cấu trúc cảnh báo và có liên quan đến nguyên liệu thuốc

– Nhóm 5: Các tạp không có cấu trúc cảnh báo hoặc có bằng chứng về việc không gây độc cho gen

Một vàinhóm chức được biết là có phản ứng với DNA (danh sách không đầy đủ)

                                                                                                     Tổng hợp

                                                                                     ThS. DS. Nguyễn Hữu Tiến

1. National Toxicology Program. (2011). NTP 12th Report on Carcinogens. Report on carcinogens: carcinogen profiles, 12, iii
2. Müller, L., Mauthe, R. J., Riley, C. M., Andino, M. M., De Antonis, D., Beels, C., … & Frank, R. (2006). A rationale for determining, testing, and controlling specific impurities in pharmaceuticals that possess potential for genotoxicity. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 44(3), 198-211.
3. Generic Firm Commences Gabapentin Recall Due to Excessive Impurities (Link: https://www.fdanews.com/articles/101127-generic-firm-commences-gabapentin-recall-due-to-excessive-impurities (truy cập ngày 12/10/2018)
4. FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products (Link: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm620499.htm (truy cập ngày 12/10/2018)