Tiềm năng của một kỹ thuật bào chế thuốc mới giúp tăng hiệu quả điều trị đối với các dược chất ít tan trong nước dùng đường uống

Các nhà khoa học của Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) đã nghiên cứu thành công một phương pháp đơn giản để đưa các dược chất kỵ nước vào viên nén hoặc các dạng bào chế khác bằng cách sử dụng nhũ tương nano có khả năng gel hóa bởi nhiệt, từ đó tạo ra các dạng thuốc uống chứa tinh thể nano. Phương pháp này có thể giúp tạo ra nhiều viên thuốc nhỏ hơn và dễ nuốt hơn.

Khoảng 60% thuốc trên thị trường có hoạt chất là những phân tử kỵ nước. Những dược chất này khó bào chế thành dạng viên nén vì cần được giảm kích thước thành các tinh thể rất nhỏ để cơ thể dễ dàng hấp thụ, đảm bảo hiệu quả điều trị. Nhóm nghiên cứu đã xây dựng một quy trình bào chế đơn giản hơn để kết hợp thuốc kỵ nước vào viên nén hoặc các dạng thuốc khác như viên nang hay màng mỏng. Nguyên tắc của quy trình này là bào chế thuốc dưới dạng nhũ tương nano, sau đó kết tinh lại và dập viên, giúp mỗi viên nén chứa được lượng dược chất nhiều hơn, cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân. 

Hiện nay, để xây dựng các công thức thuốc với hoạt chất kỵ nước, các công ty dược phẩm có thể sử dụng phương pháp xay nghiền dược chất đến kích thước tinh thể nano, giúp tế bào dễ hấp thụ hơn. Sau đó, các tinh thể nano này được trộn với tá dược. Một tá dược thường phối hợp với dược chất kỵ nước là methylcellulose (MC), là tá dược hòa tan dễ dàng trong nước, giúp thuốc giải phóng nhanh hơn trong cơ thể. Theo nhóm nghiên cứu của MIT, phương pháp này được sử dụng rộng rãi nhưng có nhiều điểm chưa hiệu quả, chẳng hạn như giai đoạn xay nghiền rất tốn thời gian và năng lượng, đồng thời quá trình mài mòn khi xay nghiền có thể gây ra những biến đổi về các đặc tính của hoạt chất, làm giảm tác dụng điều trị. Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã tìm ra một giải pháp hiệu quả hơn để kết hợp các dược chất kỵ nước với MC bằng cách bào chế thành dạng nhũ tương nano, với các giọt dầu có đường kính cỡ nanomet.

Trong nghiên cứu này, dược chất kỵ nước là fenofibrat được hòa tan trong dầu anisole tạo thành pha dầu. Sau đó, pha dầu được kết hợp với MC đã hòa tan trong nước và sử dụng sóng siêu âm để tạo thành nhũ tương với những giọt dầu có kích thước nano. Nhũ tương nano này có thể được chuyển thành dạng gel bằng cách nhỏ chất lỏng vào nước nóng, giúp các giọt đông đặc lại. Ở đây, MC vừa đóng vai trò chất nhũ hóa, vừa đóng vai trò chất tạo gel, giữ cho nước và giọt dầu không bị phân tách trở lại vì nó có thể liên kết với cả dầu và nước. Cơ chế tạo gel của nhũ tương nano này được minh họa như trong hình 1. Ở nhiệt độ thấp, các hạt nano được phân tán đồng đều và các chuỗi MC tự do có thể hòa tan trong pha nước. Khi nhiệt độ tăng lên, các phần kỵ nước MC liên kết chặt chẽ thành các điểm nối kỵ nước, tạo thành một mạng lưới gel với các hạt nano dầu được bao bọc trong cốt gel.

Hình 1: Cơ chế tạo gel của nhũ tương nano

Kích thước của các hạt có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi kích thước của đầu nhỏ giọt. Sự gel hóa xảy ra rất nhanh, chỉ mất khoảng vài mili giây để bề mặt của giọt nhũ tương được gel hóa, dẫn đến việc bao gói hiệu quả, không bị rò rỉ nhũ tương nano. Ngoài ra, sự khuếch tán của fenofibrat từ pha dầu sang môi trường nước rất ít vì sự khác biệt rõ rệt ở khả năng hòa tan của fenofibrat. Sau khi làm khô sẽ thu được các tinh thể nano fenofibrat phân bố đồng đều trong cốt MC. Quy trình bào chế sản phẩm tinh thể nano fenofibrat được minh họa ở hình 2.

Hình 2. Quy trình bào chế sản phẩm tinh thể nano fenofibrat

Ngoài ra, Tween 80 có thể được thêm vào để tăng tác dụng nhũ hóa, làm giảm kích thước các giọt tiểu phân nano trong nhũ tương hoặc thêm NaCl trong công thức để tăng sự ổn định cho nhũ tương nano.

Sau khi được hình thành, các hạt chứa tinh thể nano có thể được nghiền thành bột và dập thành viên nén. Mặt khác, thay vì nhỏ nhũ tương vào nước, có thể đổ vào khuôn để thu được các viên nén với hình dạng như mong muốn. Khi sử dụng kỹ thuật tạo nhũ tương nano, viên thuốc nghiên cứu có thể chứa được 60% dược chất. Trong lúc đó, các công thức fenofibrat hiện nay có nồng độ thuốc chỉ khoảng 25%. Nhóm nghiên cứu cho biết, sử dụng kỹ thuật này có thể thu được nồng độ dược chất cao hơn bằng cách tăng tỷ lệ dầu/nước trong nhũ tương. Điều này có thể cho phép tạo ra các loại thuốc nhỏ hơn và hiệu quả hơn, dễ nuốt hơn, rất có lợi cho nhiều người gặp khó khăn khi uống thuốc. Phương pháp này cũng có thể được sử dụng để bào chế thành các màng mỏng, một dạng thuốc được sử dụng rộng rãi hơn trong những năm gần đây, đặc biệt có lợi cho trẻ em và người lớn tuổi. Sau khi tạo ra nhũ tương nano, nhóm nghiên cứu đã làm khô thành một màng mỏng có gắn các tinh thể nano thuốc.

Hiện nay, khoảng  90% các hoạt chất đang được phát triển thành thuốc có bản chất kỵ nước, vì vậy phương pháp này có thể được sử dụng để phát triển công thức cho những loại thuốc đó, cũng như các loại thuốc kỵ nước đã được sử dụng. Nhiều loại thuốc được sử dụng rộng rãi như ibuprofen và các thuốc chống viêm khác như ketoprofen và naproxen đều có bản chất kỵ nước. Phương pháp này cũng rất linh hoạt vì có thể chọn các loại dầu khác nhau để nạp các loại thuốc khác nhau, sau đó tạo thành nhũ tương nano theo nguyên tắc tương tự.

Tổng hợp

Lê Thị Thanh Ngọc

Tài liệu tham khảo:

1. Liang-Hsun Chen, Patrick S. Doyle, (2021), Design and Use of a Thermogelling Methylcellulose Nanoemulsion to Formulate Nanocrystalline Oral Dosage Forms, Advanced Materials, DOI: 1002/adma.202008618.
2. Massachusetts Institute of Technology, (2021), New drug-formulation method may lead to smaller pills,  ScienceDaily, 7 June 2021 www.sciencedaily.com/releases/2021/06/210607202218.htm>